识别癌症起源细胞的新方法

　　每种癌症都始于一个单细胞，最近，美国Jackson实验室(JAX)的研究人员发现了一种精确和可靠的方法——开放染色质的全基因组分析，来识别引起特定类型白血病的细胞，这对于癌症预后结果有很大的价值。相关研究结果发表在7月11日的《Nature Communications》。

　　

生物通报道：每种癌症都始于一个单细胞，最近，美国Jackson实验室(JAX)的研究人员发现了一种精确和可靠的方法——开放染色质的全基因组分析，来识别引起特定类型白血病的细胞，这对于癌症预后结果有很大的价值。相关研究结果发表在7月11日的《Nature Communications》。点击阅读白血病研究最新进展：权威期刊：阻止白血病复发的关键；华中科大用基因编辑治疗白血病；Blood：什么让白血病死灰复燃？。

本文第一作者、JAX助理教授Jennifer Trowbridge博士指出：“知道癌细胞的起源细胞，可以让我们深入了解肿瘤亚型，以及可能的诊断和治疗益处。但是目前，识别大部分肿瘤细胞的起源细胞的方法，一直都是不成功的。”

染色质是在细胞核中的材料，在细胞分裂过程中凝结形成染色体，是由DNA、被称为组蛋白的蛋白质和RNA组成的。每种类型的细胞都有一个特有的染色质结构，包括封闭的染色质——紧紧缠绕在核小体周围并且相对不活跃，和开放的染色质——宽松的材料片段，与编码在DNA中的调控元素相互作用。

Trowbridge假设，分析大量肿瘤细胞中的开放染色质，可以提供一种可能的改进方法，来识别癌细胞的起源，因为染色质结构有着细胞类型的特异性。

她的实验室采用一种急性髓系白血病(AML)的小鼠模型，是由MLL-AF9的表达驱动的，这个融合致癌基因是由人类染色体9和11之间的染色体易位形成的。他们开始于五个不同的、正常细胞类型，存在于小鼠和人类的骨髓中：长期造血干细胞（HSCs）、短期HSCs、多能祖细胞、常见的髓系祖细胞和粒细胞巨噬细胞祖细胞。由这些不同的起源细胞发展而来的AML，当被移植到小鼠体内后，有不同的外显率和侵袭性，干细胞来源的细胞系是最具侵袭性的，而定向祖细胞系则是最少侵袭性的。这些模式也反映在每个细胞株中白血病启动细胞的频率，HSCs具有最高的频率，定向祖细胞则具有最低的频率。

为了在这些不同的AML样本中分析开放染色质，并将它们与正常细胞中开放染色质模式进行比较，Trowbridge与JAX助理教授Duygu Ucar博士共同合作，来研究基因调控，包括染色质结构。同时，他们在AML样本中确定了开放的染色质标签和基因表达模式，可让我们将干细胞来源的AML与原发AML的祖细胞区分开来。

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这些结果在人类数据中证实了一些标志，表明当一个祖细胞被转化为白血病肿瘤的时候，它的细胞阶段对白血病的临床进展有所影响，具有较早期起源细胞的癌症更具侵袭性。

研究人员注意到，对正常人类干细胞和祖细胞类型以及AML患者群中的开放染色质进一步研究之后，这种分析方法将基于细胞的起源确定具有预后意义的精确区域，换句话说，确定一种宝贵的人类癌症生物标志物。

此外，Trowbridge说，她的实验室和Ucar之间的合作——实验室科学家和计算科学家在小鼠建模和人类基因组学之间的互补优势，是未来研究发现的一个非常有前途的模型。

“如果没有与精通人类基因组学的计算机科学同事之间的密切合作，这项研究就不可能行得通。本研究利用对我们来说崭新的先进基因组和基因组测序技术，并让我们迅速从这些技术中提取最大价值，将我们的结果与人类基因组数据进行整合和比较，揭示最具有转化相关性的潜在生物学机制，我们将继续进行研究。”

（生物通：王英）