川大等病理学研究刊登国际期刊

　　7月7日，来自四川大学、美国北达科他大学和南京大学的研究人员，在国际著名病原学期刊《PLOS Pathogens》在线发表了一项研究成果，题为“Annexin A2 Modulates ROS and Impacts Inflammatory Response via IL-17 Signaling in Polymicrobial Sepsis Mice”。美国北达科他大学的华人学者Min Wu和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的Yongsheng Wang是本文共同通讯作者。

　　

生物通报道：7月7日，来自四川大学、美国北达科他大学和南京大学的研究人员，在国际著名病原学期刊《PLOS Pathogens》在线发表了一项研究成果，题为“Annexin A2 Modulates ROS and Impacts Inflammatory Response via IL-17 Signaling in Polymicrobial Sepsis Mice”。美国北达科他大学的华人学者Min Wu和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的Yongsheng Wang是本文共同通讯作者。点击阅读四川大学更多研究成果：川大院士发表CRISPR/Cas综述文章；四川大学国际期刊发表CRISPR文章；川大****结肠癌新成果刊登权威期刊。

严重脓毒症（败血症）常与重要器官的功能障碍和衰竭联系在一起，如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克和多器官功能障碍综合征(MODS)。每年全球大约有1800万新发的严重脓毒症病例，发病率仍以惊人的速度增加(8%)。不同于其他的一些流行疾病，当前对脓毒症的临床治疗是非特异性，主要是支持疗法，包括器官功能支持和施用液体、抗生素及氧气。为了改善临床结果，非常有必要进一步了解脓毒症的分子细节。为了更好地描述脓毒症的病理生理学和免疫特性，科学家们已经开发出来各种动物模型。盲肠结扎和穿刺(CLP)是最常用的模型，因为它非常类似于具有高重现性的人类败血症。

在脓毒症中，科学家们经常观察到，机体对致病微生物及其产物的响应受损。响应感染的巨噬细胞是重新编程的。在脓毒症情况下，T细胞和B细胞也对活化和增殖信号产生抵抗。在败血症病人的外周血循环中，CD4 + T淋巴细胞的数量是增加的，脾脏中的B细胞和T细胞数量也减少了。在脓毒症过程中，CD4 + CD25 + T - reg细胞的数量增加，而细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 (CTLA)4-d152的表达似乎增加了。此外，骨髓来源的抑制细胞也在脓毒症中有所增加。在严重脓毒症患者的脾和肺中，程序性细胞死亡1(PD-1)的水平增加。由于疾病过程的复杂性，寻找有效的治疗策略对于脓毒症来说是一个艰巨的挑战，无异于海里捞针。

大量的研究已经证明，许多有前途的药物可有效控制动物脓毒症，包括低剂量的糖皮质激素、LPS靶向药物和炎性分子的阻断剂，以及抗HMGB1抗体和抗IL-17A抗体。然而，在CLP诱导的脓毒症中阻断促炎性细胞活素，如IL-12阻滞剂和抗TNF抗体，已被证明对病人很少有益或没有益处。另外，一些新颖的治疗方法也被探索出了。例如，氢气可增加动物存活率，因为氧化应激和不受控制的炎症反应，对于脓毒症的进展至关重要，并可能是有前途的靶标。此外，已有研究调查了大量的脓毒症易感性候选基因，包括蛋白质C、巨噬细胞抑制因子(MIF)和某些miRNAs。由于各种治疗模型产生的预后结果是异质的或大部分无效，因此，发展更好的治疗策略，迫切需要对脓毒症病理生理学（例如氧化应激和炎症反应的分子发病机理等）的深入理解。

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膜联蛋白被称为一个Ca2 +调控的磷脂结合蛋白家族，已经存在超过5亿年了。在其家庭成员当中，AnxA2是研究最广泛的。AnxA2在不同的细胞中表达，如肿瘤细胞、内皮细胞、巨噬细胞和单核细胞。这是一个multi-compartmental的蛋白质，参与越来越多的细胞过程和人类疾病。

在炎症性的树突细胞中，AnxA2保留着较晚的endosomal /溶酶体膜的完整性，从而调节着关节炎中的炎症。增加AnxA2的表达，在胶质母细胞瘤中一直都被观察到。因此，AnxA2似乎在人类健康和疾病中有着多方面的角色。然而，AnxA2和脓毒症之间的关系尚未明确。

在这项研究中，我们确定了膜联蛋白A2(AnxA2)通过调节活性氧ROS和IL-17信号，对于抑制促炎性反应所起的作用。在盲肠的结扎和穿刺(CLP)脓毒症模型中，anxa2 - / -小鼠表现出促炎细胞因子和嗜中性粒细胞浸润增加，但细菌清除率和动物生存率降低。

此外，AnxA2缺陷可导致ROS和IL-17A加剧。使用定向诱变，我们发现，AnxA2的半胱氨酸9是调节ROS水平最重要的aa(位点)。此外，ROS似乎可引起IL-17A水平升高，随后出现夸张的炎症反应。通过CRISPR / Cas9 KO策略去除IL-17，可抑制炎症和授予anxa2 - / -小鼠对脓毒症的抵御能力。这些研究结果揭示了AnxA2在脓毒症模型中对于炎症反应的一个以前未考虑到的功能，从而对于脓毒症病理生理学的调控，提供了深刻的见解。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Annexin A2 Modulates ROS and Impacts Inflammatory Response via IL-17 Signaling in Polymicrobial Sepsis Mice
Abstract: Sepsis is a progressive disease manifesting excessive inflammatory responses, severe tissue injury, organ dysfunction, and, ultimately, mortality. Since currently, there are limited therapeutic options for this disease, further understanding the molecular pathogenesis of sepsis may help develop effective treatments. Here we identify a novel role for Annexin A2 (AnxA2), a multi-compartmental protein, in inhibiting pro-inflammatory response by regulating reactive oxygen species (ROS) and IL-17 signaling during sepsis. In cecal ligation and puncture (CLP) sepsis models, anxa2-/- mice manifested increased pro-inflammatory cytokines and neutrophil infiltration, but decreased bacterial clearance and animal survival. In addition, AnxA2 deficiency led to intensified ROS and IL-17A. Using site directed mutagenesis, we uncovered that cysteine 9 of AnxA2 was the most important aa (site) for regulation of ROS levels. Furthermore, ROS appears to be responsible for elevated IL-17A levels and subsequently exaggerated inflammatory response. Depletion of IL-17 via CRISPR/Cas9 KO strategy down-regulated inflammation and conferred protection against sepsis in anxa2-/- mice. Our findings reveal a previously undemonstrated function for AnxA2 in inflammatory response in polymicrobial sepsis models via an AnxA2-ROS-IL-17 axis, providing insight into the regulation of pathophysiology of sepsis.