南通大学肝癌研究刊登国际期刊

　　据报道，酸敏感离子通道1a（ASIC1a）可促进肝癌的侵袭和迁移。然而，ASIC1a在肝癌中的临床意义和分子机制尚不清楚。7月22日，南通大学第三附属医院的研究人员在国际著名学术期刊《Oncotarget》上发表一项研究成果。这项研究利用CRISPR/Cas9技术，将ASIC1a确定为肝癌的一个潜在诊断标志物和化疗靶标。

　　

生物通报道：据报道，酸敏感离子通道1a（ASIC1a）可促进肝癌的侵袭和迁移。然而，ASIC1a在肝癌中的临床意义和分子机制尚不清楚。7月22日，南通大学第三附属医院的研究人员在国际著名学术期刊《Oncotarget》上发表题为“Over-expression of ASIC1a promotes proliferation via activation of the β-catenin/LEF-TCF axis and is associated with disease outcome in liver cancer”的研究成果。这项研究利用CRISPR/Cas9技术，将ASIC1a确定为肝癌的一个潜在诊断标志物和化疗靶标。南通大学第三附属医院肝胆胰中心的Cheng Jin是本文通讯作者。

肝癌被确定为全球癌症死亡的主要原因，在中国估计有466100例新病例和28410死亡人数，在美国估计有18280人死于肝癌。一些证据表明，在肝癌中有多种蛋白质是失调的，并已被开发为生物标志物或化疗靶标，如AFP、PDGF及VEGFR。然而，诊断和治疗的结果仍然不令人满意。因此，迫切需要更多的研究，揭开肝癌发生的潜在分子机制，并确定新的生物标志物和特异性分子靶点。

酸敏感离子通道（ASIC）是H+门控阳离子通道，在哺乳动物的中枢神经系统和周围神经系统中广泛表达，并在疼痛感知、学习和记忆、恐惧条件反射中扮演一定的角色。在六个确定的ASIC亚基中，ASIC1a因其重要的生理功能和病理意义，成为一个感兴趣的研究课题。高的血糖代谢率与低灌注相结合可导致一种酸性的肿瘤微环境，其pH值在6.5左右。因此，作为一个酸敏感离子通道分子，ASIC1a被推测与癌症有关，并被证明参与了胶质母细胞瘤和乳腺癌细胞的增殖和迁移。该研究小组此前已经报道，ASIC1a在肝癌细胞中的表达上调，并可促进肝癌细胞的迁移和侵袭。然而，ASIC1a在肝癌中的分子机制和临床相关性仍然是未知的。

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β-连环蛋白是细胞中的一个重要功能蛋白。它通过结合细胞内表面的钙粘蛋白，调节着细胞粘附。另一方面，β-连环蛋白通过抑制淋巴增强因子/ T细胞因子（TCF）而介导下游的信号转导。LEF/TCF转录活性主要是由核β-连环蛋白水平调控的。几个致癌基因如c-MYC和cyclin D是LEF/TCF的下游靶基因。在癌细胞中，β-catenin／LEF/TCF轴被频繁的激活，并导致一种不可抑制的细胞增殖。

在这项研究中，研究人员发现，与癌旁正常组织相比，ASIC1a在90例肝癌组织中是过度表达的。ASIC1a的过度表达与肝癌的预后不良和临床特征相关。研究人员利用CRISPR/Cas9技术进行的功能缺失研究表明，在酸性环境中ASIC1a可在体内外通过β-连环蛋白的活化和核积累，而促进肝癌增殖。这些研究结果为肝癌提供了一个潜在的药物靶标和预后生物标志物。

此前，我国科学家就已经将CRISPR技术应用于肝癌研究。例如，2015年11月，来自北京大学医学部、北京东方亚美基因科技研究院和南方医科大学的研究人员，在国际学术期刊《Oncotarget》发表的一项研究证实，CD44通过保持低分化的肿瘤细胞群，在肝癌干细胞中发挥重要功能。这一发现表明，CD44可能是未来肝癌治疗的一个重要研究对象。相关阅读：我科学家用CRISPR研究肝癌干细胞。

今年5月份，在国际著名期刊《Oncotarget》上发表的一项研究中，来自第三军医大学西南医院和重庆大学的研究人员利用CRISPR系统，对于雄激素/AR轴在HCC中的作用，提出了新的见解，并提供了一种潜在的方法，在HCC疗法中抑制这个轴。相关阅读：第三军医大用CRISPR探讨肝癌性别差异。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Over-expression of ASIC1a promotes proliferation via activation of the β-catenin/LEF-TCF axis and is associated with disease outcome in liver cancer
ABSTRACT: Acid-sensing ion channels 1a (ASIC1a) has been reported to promote migration and invasion in liver cancer. However, the clinical significance and molecular mechanism of ASIC1a in liver cancer remain unknown. In the study, we found that ASIC1a is frequently up-regulated in liver cancer tissues. The over-expression of ASIC1a is associated with advanced clinical stage and poor prognosis. The pro-proliferative of ASIC1a is pH dependent. Knockout of ASIC1a by CRISPR/CAS9 inhibited liver cancer cell proliferation and tumorigenicity in vitro and in vivo through β-catenin degradation and LEF-TCF inactivation. Our results indicated a potential diagnostic marker and chemotherapeutic target for liver cancer.