厦门大学Science医学：发布再生医学重大突破

　　吞服一颗药丸来修复一个器官有可能最终会成为现实。避开传统的支架、材料和基于细胞的再生医学策略，来自厦门大学、北京大学的研究人员找到了一种小分子能够特异地靶向Hippo信号通路中的关键信号分子激酶MST1 和MST2来促进组织细胞修复与再生。这一重要的研究成果发布在8月17日的Science Translational Medicine杂志上。

　　

生物通报道  吞服一颗药丸来修复一个器官有可能最终会成为现实。避开传统的支架、材料和基于细胞的再生医学策略，来自厦门大学、北京大学的研究人员找到了一种小分子能够特异地靶向Hippo信号通路中的关键信号分子激酶MST1 和MST2来促进组织细胞修复与再生。这一重要的研究成果发布在8月17日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

厦门大学生命科学学院的周大旺（Dawang Zhou）教授、邓贤明（Xianming Deng）教授，以及北京大学医学部的云彩红（Cai-Hong Yun）教授是这篇论文的共同通讯作者。邓贤明教授的主要研究领域是化学生物学和药物化学。

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周大旺教授长期从事Hippo信号通路在免疫细胞与组织稳态维持的调节机制的研究。2015年2月，周大旺教授以及厦门大学生命科学学院的陈兰芬教授领导研究人员证实，Yap整合Hippo信号及未折叠蛋白反应（UPR）阻止了肝脏过度生长及肿瘤发生。这一重要的研究发现发表在Nature Communications杂志上（厦门大学Nature子刊发表癌症研究新成果 ）。

云彩红教授主要从事结构生物学和结构药理学/三维结构指导理性药物设计研究，研究兴趣集中于肿瘤发病机理、耐药机理和靶向性抗癌药物的研发。今年5月，云彩红教授Cell杂志上发表文章，对2010年波恩莱茵弗里德里希•威廉大学Michael Famulok课题组发表在Cell杂志上的一项研究提出了质疑，指出缺乏证据表明CYTH2/ARNO是EGFR的直接胞内激活因子（北大云彩红教授Cell质疑研究前论）。

组织修复与再生医学可解决采用功能组织替代受损组织这一重要的医学需求。然而当前大多数的再生医学策略都将焦点放在传送生物材料和细胞上，尚未深入挖掘具有良好特异性和安全性的药物诱导再生的潜力。

Hippo信号通过抑制细胞增殖和促进凋亡，是器官大小和再生的一个重要的调控因子。哺乳动物Hippo的直系同源物：激酶MST1和MST2 (MST1/2)是这一信号通路的中心元件，因此是药物诱导组织再生的一个有力的候选靶点。

在这篇文章中，研究人员报告称采用基于酶联免疫吸附试验的高通量生物化学分析，发现了一种可逆的选择性MST1/2抑制剂：4-((5,10-dimethyl-6-oxo-6,10-dihydro-5H-pyrimido[5,4-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepin-2-yl)amino)benzenesulfonamide (XMU-MP-1)。共晶结构和结构-活性关系证实XMU-MP-1击中MST1/2。XMU-MP-1阻断了MST1/2激酶活性，由此激活了下游效应器Yes相关蛋白(Yes-associated protein，YAP)，促进了细胞生长。

XMU-MP-1在体内显示极好的药物代谢动力学，以1-3 mg/kg的剂量腹腔内注射XMU-MP-1，研究人员证实在急性和慢性肝损伤小鼠模型中均能促进小鼠肠修复以及肝修复和再生。相比于运载工具处理对照组，在Fah缺陷小鼠模型中XMU-MP-1处理显示显著更大的人类肝细胞增殖速率，表明XMU-MP-1处理可能促进了人类肝脏再生。

因此，药物调节MST1/2激酶活性提供了一种增强组织修复和再生的新方法，XMU-MP-1可作为开发靶向再生疗法的首个先导药物。

当肝脏遭受化学毒素或慢性疾病的反复损伤时，它会丧失再生能力。今年3月，来自德克萨斯大学西南医学中心儿童研究所（CRI）的科学家们报告称发现，在哺乳动物中失活某一蛋白质编码基因可以促进肝组织再生。这项研究发布在Cell stem Cell杂志上（华人学者Cell Stem Cell再生医学重大发现 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration.Science Translational Medicine  17 Aug 2016:Vol. 8, Issue 352, pp. 352ra108 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf2304

作者简介：

周大旺

****,闽江学者特聘教授，博士生导师

1998年,厦门大学,有机化学学士
2002年,纽约城市大学,生物化学硕士
2006年,纽约爱因斯坦医学院,微生物与免疫学博士
2006年-2009年，哈佛医学院麻省总医院博士后
2009年-2011年，哈佛医学院医学系讲师
2011年至今，厦门大学生命科学学院教授, 福建省闽江学者特聘教授
2011年入选首批中央青年****
2012年获国家优秀青年基金资助
2013年荣获第十二届福建“青年科技奖”
2012年至今，任厦门大学生命科学学院副院长。

研究领域
本课题组长期从事Hippo信号通路在免疫细胞与组织稳态维持的调节机制的研究。通过分子、细胞和动物疾病模型的构建，较为系统地阐明了Hippo信号通路在免疫细胞的增殖、活化、迁移、粘附及病原体杀伤调控中发挥重要作用，同时也在肿瘤发生发展和组织稳态维持中起着重要的调节功能，该通路的失调与人类免疫缺陷疾病和肿瘤的发生紧密相关。这些研究成果丰富了Hippo通路在免疫调节和组织稳态维持中的信号转导理论，揭示了某些人的免疫缺陷与癌症发生的致病机理，为相关疾病的诊治提供了可能的分子靶点和科学依据。

邓贤明

教授，博士生导师

2001年，厦门大学化学系化学专业，获理学学士学位；
2006年，中科院上海有机化学研究所有机化学专业，获理学博士学位；
2006年至2011年，哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所,博士后研究；
2011年10月起，为厦门大学生命科学学院“闽江学者”特聘教授，微生物药物课题组学科带头人，入选中组部“****”计划。

主要研究领域
化学生物学和药物化学。在化学生物学方面，我们集中于设计并合成新颖的针对蛋白激酶（Protein Kinase）和表观遗传蛋白（Epigenetic Enzyme）的小分子抑制剂，并运用这些功能小分子为工具，发现和解决信号传导通路、神经生物学和癌症中的新问题。在药物化学方面，以化学生物学研究成果为基础，结合传统的药物化学手段（构效关系研究、药代动力学和毒理学研究）进一步优化小分子工具化合物，以期发展针对癌症等相关疾病的“靶向治疗”药物。

云彩红

北京大学系统生物医学研究所研究员、北京大学基础医学院生物物理系教授、博士导师

学习经历：
1993年-1997年 四川大学，获理学学士学位；
1998年-2004年 中国科学院生物物理研究所，获理学博士学位

工作经历：
2004年-2010年 美国哈佛大学医学院生物化学与分子药学系&Dana-Farber癌症研究所，博士后
2010年-2011年 美国哈佛大学医学院，研究科学家（Research Scientist）
2011年-今 北京大学，教授、研究员、博士导师

研究方向：
结构生物学/生物大分子x-射线晶体学；
重要生物大分子的结构、功能和调控机理研究；
基于三维结构的合理药物设计。