诺贝尔奖得主Cell发布端粒酶重要发现

　　由诺奖得主、科罗拉多大学癌症中心研究员、BioFrontiers研究所主任Thomas Cech博士领导的一项研究，利用CRISPR基因编辑技术和活细胞、单分子显微镜第一次实时观察了端粒酶和端粒之间的这种至关重要的互作。研究结果发布在《细胞》（Cell）杂志上。

　　

生物通报道  随着染色体绳索的复制，它的两端会遭到磨损。然而由于染色体的末端有着额外的细绳，磨损不会触及重要信息所在的绳索主体部分。这一额外的细绳被称作为“端粒”。随着时间的推移及经历多轮复制，这一端粒细绳会分解直至染色体丧失它的保护末端，这种“磨损”触及绳索，破坏染色体导致了细胞死亡。

这样当然好——最终细胞就该死亡。如果没有细胞死亡，细胞就会永生，细胞永生就会发生癌症。癌细胞通过以与端粒降解一样快的速度来构建它们以此抵消端粒分解。癌细胞是通过用端粒酶来填补端粒做到这一点的。大致说来，当端粒酶找到并附着于端粒上时，它会添加一段重复DNA序列到已经存在的重复DNA序列上，延长端粒，增加染色体的保护末端。

肿瘤学家和癌症研究人员希望，端粒酶不会做这件事。没有这种不断的端粒修复，染色体将最终降解，癌细胞死亡。没有端粒酶与端粒之间的这种互作，癌细胞将丧命。

由诺奖得主、科罗拉多大学癌症中心研究员、BioFrontiers研究所主任Thomas Cech博士领导的一项研究，利用CRISPR基因编辑技术和活细胞、单分子显微镜第一次实时观察了端粒酶和端粒之间的这种至关重要的互作。研究结果发布在《细胞》（Cell）杂志上。

Cech和共同作者、Damon Runyon癌症基金会博士后研究人员Jens Schmidt及研究员Arthur Zaug一起看到：端粒酶扩散遍布整个细胞核，撞击一些东西。端粒酶和端粒都不常见于细胞核中，但有时候碰巧前者会撞击后者。但端粒酶附着在端粒的中部没有什么好处。为了保护染色体，端粒酶必须附着在这一绳索的末端。如果端粒酶击中端粒的中部，它很快会解离并再度尝试。Cech和同事们将这称作为“探查”。只有探查导致直接击中了端粒末端，端粒酶才会附着和停留。

Cech说：“这就像通过旅游网站TripAdvisor寻找你想待的地方。你调查不同的酒店，最终找到了具有你想要的所有特点的一家。”

Cech称这一机制“可能是一个极小的机器在细胞核复杂的景观内找到非常罕见着陆点最简单的方法。”

想想看：端粒酶均匀扩散遍布细胞核。当它碰巧击中端粒上的任何地方时，它会短暂地粘附，由此提高端粒附近端粒酶的浓度，提高端粒酶碰巧击中它可以安全附着的位点——端粒末端的机会。

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该研究小组采用CRISPR DNA基因编辑技术将一个密码子插入到生成端粒酶的基因中使得这一过程可见。插入的密码子生成了荧光蛋白，其附着在端粒酶上。随后研究小组利用所谓的纳米显微镜看到了这种荧光蛋白。

“对于我来说，惊人吃惊的事情是三年前不可能做到任何一件事。在生物学中事物的发展是多么的迅速，”Cech说。

Cech指出，这一CRISPR辅助的纳米显微镜技术将有可能被端粒领域以外的科学家们所利用。他也希望这一特异的研究发现将帮助筛查抗端粒酶药物。

“现在我们没有一种极好的端粒酶抑制剂。我们不知道我们第一代的药物干扰了哪个步骤，因此我们不知道如何优化这些候选药物的抗癌效应，”Cech说。一种药物可以阻止端粒酶的组装吗？它能阻止端粒酶靠近端粒吗？它阻止了探查过程？还是它阻止了端粒酶找到端粒末端？

“了解一种药物在何处阻断了端粒酶延长端粒的能力，将对各种癌症具有广泛的应用，”Cech说。

总所周知，染色体末端的“帽子”——端粒，犹如一道防护屏障，保护着染色体。最近，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）由Maria A. Blasco领导的端粒和端粒酶研究组发现，尽管端粒有着特别紧凑的结构，很难进入，但是它们能转录像其他DNA这样的信息。从这个过程所产生的RNA叫做TERRA，它们的功能对于保护端粒这些防护结构，是至关重要的。相关研究结果发表在《Nature Communications》杂志（“染色体保护者”端粒由谁保护？ ）。

端粒酶，一种自然存在于人体中的酶，是已知最接近“细胞长生不老药”的物质。在发表于2016年5月NEJM的一项研究中，巴西和美国的研究人员证实性激素可以刺激这种酶的生成。他们在罹患与端粒酶编码基因突变相关的一些遗传疾病，如再生障碍性贫血和肺纤维化患者中测试了这一策略。作者们说，这些结果表明这种方法可以对抗端粒酶缺陷造成的机体损伤（新英格兰医学：逆转细胞衰老的天然激素）。

神经母细胞瘤是一种外周神经系统肿瘤，它是最常见的儿童癌症形式之一。在某些患者中，这些肿瘤可在未接受任何治疗的情况下完全消退，而在另一些患者中即便采用高度强效的治疗也无法阻止这一疾病。来自科隆大学和德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家们现在阐明了这一疾病临床病程中这些差异的潜在遗传原因。他们发现在大多数最具侵袭性的肿瘤中编码一个端粒酶亚基的基因高度活化。端粒酶可延伸染色体末端，由此使得细胞近乎永生。研究人员将研究结果发布在2015年10月的Nature杂志上（Nature：肿瘤侵袭性由谁说了算）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Live Cell Imaging Reveals the Dynamics of Telomerase Recruitment to Telomeres

Telomerase maintains genome integrity by adding repetitive DNA sequences to the chromosome ends in actively dividing cells, including 90% of all cancer cells. Recruitment of human telomerase to telomeres occurs during S-phase of the cell cycle, but the molecular mechanism of the process is only partially understood. Here, we use CRISPR genome editing and single-molecule imaging to track telomerase trafficking in nuclei of living human cells. We demonstrate that telomerase uses three-dimensional diffusion to search for telomeres, probing each telomere thousands of times each S-phase but only rarely forming a stable association. Both the transient and stable association events depend on the direct interaction of the telomerase protein TERT with the telomeric protein TPP1. Our results reveal that telomerase recruitment to telomeres is driven by dynamic interactions between the rapidly diffusing telomerase and the chromosome end.