Cell Stem Cell八大热点文章（10月）

　　确定不同染色质特征和基因表达之间的因果关系，并最终了解细胞行为，依然是目前生物学的一大挑战。近期靶向表观基因组编辑工具（targetable epigenome-editing）的发展为我们带来了新的希望，帮助研究人员将直接转录，功能结果与位点特异性染色体修饰连接在了一起。

　　

生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了23.394。其中最受关注的文章包括：

CRISPR/Cas9-Based Engineering of the Epigenome

确定不同染色质特征和基因表达之间的因果关系，并最终了解细胞行为，依然是目前生物学的一大挑战。近期靶向表观基因组编辑工具（targetable epigenome-editing）的发展为我们带来了新的希望，帮助研究人员将直接转录，功能结果与位点特异性染色体修饰连接在了一起。“CRISPR/Cas9-Based Engineering of the Epigenome”这篇综述探讨了CRISPR-Cas9技术带来的前所未有研究和操控表观遗传元件的机会，让我们进一步了解干细胞生物学和干细胞工程的治疗应用。同时综述也提到了关于标准化和进一步改进基于CRISPR-Cas9的工具来设计表观基因组的技术考量。

CRISPR和CRISPR相关的Cas蛋白，为便宜的，可编程的、和有效的序列特异性DNA打靶，提供了一个突破性的平台。CRISPR-Cas系统通过它天然的核酸酶活性，被自然装备到靶向DNA上。因此，致力于各种各样生物的研究小组，迅速采用该技术，开创性地应用到20多个不同物种的基因组序列编辑当中。然而，生命的生物学代码不仅编码在遗传学中，而且也编码在表观遗传学中。

虽然基因序列编辑是一种强大的能力，但是，我们必须也能够编辑和调控转录和表观遗传学代码。受到早期序列特异性靶向技术（例如ZFs和TALEs）的启发，研究人员迅速将CRISPR-Cas9工具箱扩展到包括转录激活、抑制和表观遗传学修饰。

CRISPR和Cas9为基础的工具，已经满足了基因组编辑以及表观遗传学调控所需要的一个有效的、可编程的、容易使用的平台。因此，这个领域正在快速发展，并快速发现新的方法来适应这个系统，以及发现新的规则来提高这些工具的效率。这些工具开辟了快速大规模基因组扫描以发现功能获得和功能缺失的可能性，以前所未有的深度和精度绘制出功能性网络。虽然基于CRISPR的转录和表观遗传学调节因子，还有几个方面仍有待于表征，例如这些工具的相对优势、脱靶活性的确切水平以及体内传递这些工具的能力。但是，研究人员仍然预见到将有许多激动人心的应用，例如通过调节内源性位点上的表达，探测新类别的非编码基因功能，以及应用于人类基因治疗的新范式。 两份Cell子刊联合发布CRISPR专刊：七篇文章CRISPR的最新前沿

Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

科学家们发现，周期性的长时间禁食不仅对免疫系统损伤（化疗的主要副作用）有保护作用，而且还能诱导免疫系统再生，令休眠的干细胞开始更新。这是人们首次发现，天然干涉手段能够激活干细胞，促进器官或系统的再生。

研究人员通过小鼠实验和1期临床试验发现，长时间不进食会显著降低白细胞数。进一步研究显示，小鼠周期性禁食“触动了一个再生开关”，改变了造血干细胞的信号通路。造血干细胞负责生成血液和免疫系统的细胞。

这项研究将有望帮助那些正在接受化疗或者患有免疫缺陷的人，包括自身免疫疾病的患者。目前研究团队正在研究，禁食的干细胞再生效果，是否也能在免疫系统之外起作用。

Chromatin and Single-Cell RNA-Seq Profiling Reveal Dynamic Signaling and Metabolic Transitions during Human Spermatogonial Stem Cell Development

犹他大学亨斯迈癌症研究所(HCI)与犹他大学卫生院(U of U Health)的科学家在一项最新的研究中揭示了人类精子干细胞发育过程中发生的复杂过程。

这是迄今为止首个描述人类精子干细胞成熟后所经历变化的研究。研究结果对于理解男性不育症和癌症的发展具有重要意义。

既往关于精子干细胞的研究仅限于包括小鼠在内的动物模型中。而在这项首个关于人类精子干细胞发育的研究中，科学家发现，人类中精子干细胞的发育过程比之前所理解的要复杂的多。通过使用基因组分析工具，科学家成功的描绘出了精子干细胞在其正常发育过程中所经历的多阶段过程。

研究中，科研人员逐个检查在正常发育过程中每个给定细胞中所有“开启”或者“关闭”的基因。通过单细胞RNA测序分析技术，Cairns博士的实验室对每个细胞进行单独分析，并建立了人精子干细胞的基因表达谱。

在他们的研究结果中，他们详尽的描述了精子干细胞成熟的四个重要不同细胞周期，并揭示了干细胞如何从“沉寂”状态进入到干细胞分化期间的“增殖”状态，至最终成熟“分化”为精子。此外，研究数据还明确指明在细胞的不同阶段，细胞周期调节因子、转录因子和信号因子等均发生了的不同程度的转变。

The Primate-Specific Gene TMEM14B Marks Outer Radial Glia Cells and Promotes Cortical Expansion and Folding

国际权威学术杂志《Cell》旗下干细胞领域权威期刊《Cell Stem Cell》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所王晓群课题组与北京大学汤富酬课题组、首都医科大学安贞医院张军课题组合作研究论文。论文阐述了课题组前期研究发现的脑皮层形成过程中独特的神经干细胞亚型oRG 细胞参与人类大脑皮层沟回形成的细胞与分子新机制。

研究人员利用单细胞深度测序技术筛选出了人脑oRG细胞特异表达的基因TMEM14B。条件性过表达TMEM14B在小鼠的神经系统中促进小鼠大脑皮层多种神干细胞亚型数量的增多。小鼠出生后表现出大脑皮层表面积变大、皮层增厚的现象，并伴有有沟回的形成。研究发现TMEM14B作为一个膜蛋白，通过调节结合蛋白IQGAP1的磷酸化水平来促使IQGAP1蛋白入核，从而加速了神经干细胞的分裂周期。这一研究不仅揭示了神经干细胞oRG的特征分子，也阐明了大脑皮层增大增厚以及折叠的细胞和分子机制。

Single-Cell 5-Formylcytosine Landscapes of Mammalian Early Embryos and ESCs at Single-Base Resolution

北京大学生命科学学院，BIOPIC中心的研究人员在国际上首次实现了单细胞水平的5-醛基胞嘧啶全基因组测序，并解析了小鼠着床前胚胎中的单碱基分辨率5-醛基胞嘧啶（5fC）谱图。

研究人员开发了一种基于特异性化学标记的单细胞、单碱基分辨率的5fC测序技术（CLEVER-seq），并将其应用于小鼠着床前胚胎以及哺乳动物多能干细胞的5fC检测。研究发现，在小鼠早期胚胎发育过程中，5fC发生高度动态变化并富集在基因表达调控区域。5fC在不同的胚胎发育阶段以及多能干细胞中具有高度的异质性。

同时，启动子区域5fC的产生先于相应基因的表达，说明在哺乳动物早期胚胎发育过程中主动去甲基化可能参与了关键基因的表达调控。

Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1

爱荷华大学的两支华人研究团队最近在《Cell Stem Cell》报道，两种已获批准的安全药物可以改善慢性白血病（CML）治疗现状。

CML是一种比较常见的癌症，最初的慢性期相对较容易治疗，临床上常用的化疗药物是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），虽然能控制病情发展但需要终身维持治疗，在某些情况下，即使接受了TKIs化疗，癌症仍有可能发展到不受控制的高级阶段。

微生物和免疫学教授Hai-Hui (Howard) Xue博士解释，这是因为CML具有两种不同的肿瘤细胞，大部分白血病细胞可被TKI药物杀死，但另外一组被称为白血病干细胞的子集则承担了癌症的抗TKIs和抗药潜力。消灭白血病干细胞

Age-Related Accumulation of Somatic Mitochondrial DNA Mutations in Adult-Derived Human iPSCs

人们长期以来认为我们的线粒体DNA中的致病性突变是衰老和年龄相关性疾病的一种驱动力，不过一直都缺乏明确的证据。如今，利用这项研究中的证据，科学家知道我们必须筛选iPS细胞中发生的突变，或者在年龄更为年轻时收集人体细胞制造iPS细胞，从而确保它们的线粒体基因是健康的。这种对细胞在自然衰老过程中如何遭受损伤的基本了解可能有助消除发生基因突变的线粒体在退化性疾病中发挥的作用。

研究人员采集了24岁到72岁之间的人群的血液和皮肤样本。当他们测试样品寻找线粒体DNA突变时，发现突变的水平很低。但是当他们对iPS细胞系进行测序时，他们发现了更高数量的线粒体DNA突变，尤其是在超过60岁的患者的细胞中。他们还发现，在一个细胞内含有突变的线粒体比例更高。一个细胞内突变的线粒体DNA含量越高，就对细胞功能的损害越大。

（生物通）