Cell杂志最受关注的八篇文章（12月）

　　德国和英国的科学家们提出了一种叫做 Trim-Away 的新方法， Trim-Away可以直接快速剔除任何细胞类型中的蛋白质。这种方法的一大优势在于可以区分蛋白质的不同变体，因此也为疾病的治疗打开了一扇新的门。

　　生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

A Method for the Acute and Rapid Degradation of Endogenous Proteins

在人体中，蛋白质执行着几乎所有我们需要的生物进程，如果蛋白质功能出现问题就会导致许多疾病。为了研究蛋白质的功能，研究人员需要将其从细胞中剔除，然后分析这样导致的后果。目前比较常用的方法是CRISPR-Cas基因组编辑和RNA干扰技术，这两种分别针对于DNA和RNA的水平。但是这些方法对蛋白质的影响是间接的，需要时间的。

近期来自德国和英国的科学家们提出了一种叫做 Trim-Away 的新方法， Trim-Away可以直接快速剔除任何细胞类型中的蛋白质。这种方法的一大优势在于可以区分蛋白质的不同变体，因此也为疾病的治疗打开了一扇新的门。

这一研究成果公布在11月16日的Cell杂志上。文章的通讯作者，德国马普生物物理化学研究所Melina Schuh表示，“利用Trim-Away，我们第一次可以在任何类型细胞中直接靶向任何蛋白。这种方法非常简单，可以在几分钟内剔除蛋白质，而且比基因组编辑或RNAi技术要快得多，这两种方法通常需要几个小时甚至几天的时间才能剔除蛋白，这给了细胞时间去发展用于补偿的机制，有时就会掩盖实际效应。此外，基因组编辑和RNAi并不适用于研究长时间存在的蛋白，和原代细胞中的蛋白，现在利用Trim-Away，我们就可以填补这个空白了。

“现在理论上，我们可以从体内获取任何细胞，然后迅速破坏细胞内的蛋白质，立即研究这对细胞过程的影响”，文章的第一作者Dean Clift补充说。超越CRISPR的新技术，直接靶向细胞蛋白

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

Drastic Genome Reduction in an Herbivore’s Pectinolytic Symbiont

《Cell》杂志最近发表了有关昆虫共生细菌的新功能，这些细菌实际上已经发育成为了昆虫的组成部分。

文章一作、埃默里大学生物系博后学者Hassan Salem在生物学家Nicole Gerardo实验室工作。他们专门研究昆虫微生物相互作用进化生态学。该实验室结合基因组学等实验方法，目的是了解有益和有害微生物如何与宿主建立并维持关系。

人类肠道容纳了1万种细菌，这些微生物群落既可以从微生物角度研究它们的遗传特征，也可以动态地反映环境变化。例如，在城市居住的人体内的微生物与在野外狩猎的人体内的微生物通常具有不同特点。

与人类不同的是，昆虫的生活环境一般较为恒定，它们可作为研究微生物与宿主之间共生关系的简单模型。

Salem对一种名为Cassida rubiginosa的龟甲虫非常痴迷。他在德国Max Planck研究所读博期间看过已故共生系统研究先驱Paul Buchner写的一本有关Cassida rubiginosa的书。“书中写到，与大多数食叶甲虫不同，Cassida rubiginosa拥有与众不同的填满细菌的囊状器官，”Salem在查找过去的文献资料时发现。“由于过去缺乏高分辨率的显微设备，也没有基因组测序技术，所以他们没能对这些神秘微生物的功能发表评论。”因为读博期间看了一本旧书，于是发表了一篇《Cell》文章

Structure of the Post-catalytic Spliceosome from Saccharomyces cerevisiae

清华大学施一公教授研究组一直致力于捕捉RNA剪接过程中处于不同动态变化的剪接体结构，从而从分子层面阐释RNA剪接的工作机理。

在11月16日公布的Cell杂志上，这一研究组再次发表研究论文：Structure of the Post-catalytic Spliceosome from Saccharomyces cerevisiae，公布了一个来自酿酒酵母的P复合物（分辨率为3.6Å）的冷冻电镜结构。两个月前，施一公教授研究组也在Cell杂志上发文，报道了RNA剪接循环中剪接体最后一个状态的高分辨率三维结构，这也是这一研究组今年在Cell杂志上发表的第三篇文章，他们在一步步完成剪接体的拼图。

Cytosolic Protein Vms1 Links Ribosome Quality Control to Mitochondrial and Cellular Homeostasis

Max Planck生化研究所（MPIB）和Ludwig-Maximilians大学（LMU）的科学家报道，除了阿尔兹海默症、帕金森症和亨廷顿病等神经变性疾病情况下的蛋白质聚集会对细胞功能造成损害，正常细胞中，持续制造的异常聚集倾向蛋白也会造成细胞呼吸系统局部故障。除非能被降解去除，否则偏爱躲在线粒体中的聚集物最终会阻碍细胞能量生产。

《Cell》文章报道，研究人员发现了细胞管理这种有毒聚集现象的质量控制系统。

错误折叠的蛋白质或有缺陷的模板通常具有黏性，喜欢聚集在一起。这种错误的蛋白质积累被认为与许多疾病进程有关。细胞自有的质量控制系统可以检测并迅速破坏有缺陷的蛋白质。

蛋白质由核糖体生成，当核糖体遇到受损模板而出现停顿时，错误折叠就可能随之而来。如果这种核糖体相关质量控制机器（ribosome-associated quality control machinery，RQC）工作不顺畅的话，有缺陷的蛋白就会被排放到细胞质中，积累形成毒性聚集物。《Cell》发现新细胞程序

Combined Social and Spatial Coding in a Descending Projection from the Prefrontal Cortex

Ilana Witten是普林斯顿神经科学研究所的心理学助理教授，她的研究领域并不包括大脑空间学习。但是，在她的研究团队调查老鼠如何交际时，意外地发现大脑社交区域和空间学习区域竟然关系紧密。

“前额叶皮层竟然还跟社会行为有关？我们当时压根不相信这是真的，”Witten说。这篇最新发表在《Cell》的文章将为自闭症、精神分裂症或痴呆等社会行为障碍治疗提供新途径。

大多数社交行为研究（如攻击性、性行为和母性行为等）多集中在寻找相关大脑硬件回路。这篇文章提供了一个不同的视角：社会行为的神经基础。

这项研究指示出，未来通过检查自闭症小鼠模型的社交和学习差异的神经基础，也许能揭示自闭症的源头是来自躯体性原因还是社交学习能力不足。

在实验中，Witten和她的团队制造2只小鼠独处的社交机会，其中社交“目标小鼠”活动受限，“测试小鼠”可以自由选择是否与目标友好地“沟通”，如理毛或嗅嗅等行为活动。本科生发表《Cell》文章：一条意料之外的大脑回路

Ancestral Circuits for the Coordinated Modulation of Brain State

美国国家卫生研究院拨款1亿6900万美元实施了名为“BRAIN Initiative（应用先进革新神经技术推进大脑研究倡议，简称BRAIN计划）”的项目，今年这一项目加大了力度，重点开发了解神经回路功能、捕捉大脑动态活动的新工具和新技术。

来自哥伦比亚大学，NIH国家心理健康研究所（NIMH）主任Joshua Gordon博士领导的一个研究组利用一种未来也许能在多个领域应用的新分子技术，发现了帮助我们人体大脑维持警觉性或警惕性的这种大脑状态的神经元基础。其中引人注目的是，在斑马鱼和小鼠中，也有同样的细胞类型和神经环路用于维持警觉活跃状态，这些物种在数百万年前开始了分支进化，这表明人类大脑的这种类似状态对于生存至关重要。特殊大脑状态的神经元基础

Defining a Cancer Dependency Map

Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening

这是两篇同系列文章，Broad研究院和诺华生物医学研究所的研究人员在《Cell》杂志上发表两篇独立文章，绘制了全面的癌症依赖性图谱。

利用全基因组RNA干扰筛查，两个研究小组敲除了数百个癌细胞系中的数千个基因。通过观察哪些细胞能够存活，研究人员能够估计癌细胞是否依赖于沉默的基因。他们表示，这种依赖性有助于确定药物靶点。

在第一篇文章中，Broad的团队沉默了501个细胞系中的17,000多个基因，这些细胞代表了20多种癌症。经过40天的传代，细胞被送去测序，以评估哪些shRNA被细胞群体消耗。

在第二篇文章中，诺华生物医学研究所的研究人员利用相似方法敲除了398个癌细胞系中的7,837个基因。平均而言，每个基因使用了20种不同的RNAi试剂，以便增强结果的可信度，让研究人员准确鉴定基因沉默的影响。

(生物通)