首例人类体内基因编辑治疗：这次并不是CRISPR

　　2017年不仅仅是人体胚胎通过基因编辑手段纠正了他们的异常基因，而且今年也有了第一位通过基因编辑修复了遗传疾病的患者，科学家们与临床医师将设计过的核酸酶引入到这位患有Ramsay Hunt综合征（亨特氏综合征）的患者的肝脏中，永久性的改变了他的基因组信息。

　　

生物通报道：2017年不仅仅是人体胚胎通过基因编辑手段纠正了他们的异常基因，而且今年也有了第一位通过基因编辑修复了遗传疾病的患者，科学家们与临床医师将设计过的核酸酶引入到这位患有Ramsay Hunt综合征（亨特氏综合征）的患者的肝脏中，永久性的改变了他的基因组信息。

亨特氏综合征，即Ramsay Hunt综合症，又称膝状神经节炎，是一种常见的周围性面瘫。作为一种罕见遗传病，亨特氏综合征的患者一般缺乏艾杜糖醛酸硫酸酯酶（iduronate-2-sulfatase，IDS）基因，该基因负责编码分解有毒碳水化合物的酶——艾杜糖醛酸硫酸酯酶。由于IDS基因缺失，导致细胞有毒代谢物累积聚集，继而损伤患者各脏器。大部分的患者在20岁之前因呼吸道阻塞、上呼吸道感染、或是心力衰竭过世。唯一缓解病情的手段是每周接受标准的酶替代疗法。尽管这种疗法能有效控制病情，但输入患者体内的IDS酶会很快减少，下降到无法检测的水平。

在最新这项治疗中，44岁的Brian Madeux在加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院接受了体内基因编辑治疗，而这一次所使用的基因编辑工具是锌手指核酸酶（ZFN），而非大热的CRISPR。比起CRISPR，科学家对锌手指核酸酶的研究可追溯到上世纪80年代，被认为是第一代基因编辑工具。尽管锌手指核酸酶的操作更为复杂，但由于进行定位的序列更长，进行基因编辑的精准度也更高。

而且更重要的是，美国食品与药品监管局（FDA）已批准锌手指核酸酶用于人体临床试验，而CRISPR尚且未被允许。此次Madeux采用的就是Sangamo Therapeutics代号“SB-913”的在研疗法，他是首位人体临床试验的患者。

SB-913由腺相关病毒、锌指核酸酶（zinc finger nucleases，ZFN）和遗传性疾病缺失的IDS基因三部分组成。在治疗过程中，SB-913以输液的方式经静脉给药，输注时间控制在3小时。药物进入人体，腺相关病毒作为载体，携带两个锌指核酸酶和一个正常IDS基因直达人体肝细胞。到达肝部细胞内部后，锌指核酸酶特异地在肝细胞内启动，并识别、结合、切断内源性白蛋白基因位点（Endogenous albumin gene locus）。利用细胞天生的DNA修复机制，肝细胞可以把编码正常IDS的基因插入到该位点。至此，单个细胞完成修复。

因此Madeux这一次的治疗和CAR-T等将患者细胞取出改造后回输、或是用AAV导入cDNA进行体内功能性蛋白表达的基因治疗不同，他的治疗更为彻底，因为他的基因组信息将永久性改变。一个月后，治疗是否有效将有初步答案。三个月后，疗法的安全性和有效性将进一步得到确认。

这一次的治疗当然不是首次基因疗法用于人体，生物通上关于基因疗法最早的新闻可以追溯到2008年——PNAS上一项研究结果表明，用基因疗法治疗小鼠的慢性疼痛，可以达到3个月无疼痛症状的效果。基因疗法可治疗慢性疼痛

其实基因疗法早已进入临床试验阶段，但目前在治疗大多数遗传疾病上，并没有取得太大的进展。换句话说，现有的治疗能力远远落后于诊断水平。此外，基因疗法还因许多未知因素乃至危险因素引起争议，而人们对操控人类基因的危险性及被滥用的可能性，也普遍存有恐惧心理。

虽然基因治疗在一定程度上是从“根儿”上解决问题，但并不意味着它能包治百病。因为有的疾病不完全是由基因决定的，还跟心理、环境和生活方式有关。

正如DNA双螺旋结构的发现者之一沃森所说，“基因疗法似乎还要很长的时间，才能创造基因革命开始时所预见的奇迹。”尽管如此，他仍旧认为，“这个技术破解遗传疾病宿命的潜力实在很大，医学界绝不能放弃它。”

（生物通）