Nature Nanotechnology：体内细胞编程新技术

　　来自Fred Hutch癌症研究中心的Matthias Stephan 博士将这项新技术命名为：chimeric antigen receptors (CARs) ，主要的有效成分是一种能够被生物降解的T细胞归航纳米粒子（T-cell homing nanoparticles），它能够在生物体内直接对免疫细胞进行基因改造是其识别并摧毁肿瘤细胞。

　　

生物通报道：来自Fred Hutch癌症研究中心的Matthias Stephan 博士将这项新技术命名为：合成DNA纳米载体（synthetic DNA nanocarriers）。主要有效成分是一种能够被生物降解的T细胞归航纳米粒子（T-cell homing nanoparticles），同时携带肿瘤特异性融合抗原受体chimeric antigen receptors (CARs) 。这种纳米粒子能够在生物体内直接对免疫细胞进行基因改造，使其识别并摧毁肿瘤细胞。点击了解CART细胞免疫治疗综合服务最新版技术手册

在白血病老鼠模型中，研究发现经过纳米粒子改造后的免疫T细胞能快速清除肿瘤细胞，并减慢白血病进程。

“据我所知，目前肿瘤免疫疗法所采用的技术普遍是体外诱导免疫细胞的抗肿瘤性，而我们的体内编程技术是首创性的，”本文的通讯作者Matthias Stephan博士说道。“体内实验证明，重编程细胞可以在24-48小时内产生效力，并维持表达外源受体长达数周。这意味着，在与疾病争分夺秒的治疗过程中，我们的技术可以更快的使机体获得免疫保护。”

细胞免疫疗法具有广阔的临床应用前景，但是，如何使其更容易获取、如何快速制备、如何更广泛使用，对应用科学家来说都是长期存在的挑战。

抗肿瘤免疫细胞的制备通常需要花费数星期的准备工作：从患者体内收集T细胞，遗传改造它们，在特定的细胞培养设备上培养纯化后，再注射回患者体内。这项技术极大的缩短了操作步骤，并减少了时间浪费。

尽管这项技术距离临床还需要一些必要的步骤，但是可以预想到的应用前景是光明的。无论癌症或传染性疾病，只要将纳米粒子注射入病人体内，便可自动触发个体免疫反应，这将极大地简化医疗管理程序，免疫药物的使用将更加方便。

 “我虽然从未得过癌症，但是我能够体会到，倘若我被诊断患了癌症，自然会希望第一时间得到治疗，”Stephan说。“因此，我希望构建一种病人在家附近门诊就可以接受治疗的细胞免疫疗法。”

免疫学实验室和那些耗时的T细胞编程步骤，统统都可以利用患者自身条件达成，病人在几天之内便可创造出一只“肿瘤特种部队”。

在文章中，Stephan和他的研究团队使用了一种可被生物降解的纳米材料，将T细胞转变成CAR-T细胞。该纳米颗粒不仅携带了CARs的编码基因，这些基因能够靶向杀伤肿瘤；还携带了能够被T细胞识别并吞噬的刺状突起。通过这些突起刺状，T细胞的内部转运系统能将整个纳米颗粒转运至细胞核内，并与细胞染色体整合，以便让T细胞开始编码CAR基因，并将非遗传物质的其他纳米材料进行生物降解。基因的注入和表达过程仅需要1-2天。

当研究团队在小鼠体内实验中验证了“该纳米粒子能够促进机体产生足够数量的CAR-T细胞”后，他们还检测了这一方法的疗效。

使用“临床前白血病小鼠模型”，用实验室合成的CAT-T细胞疗法混合化学药物疗法（模拟真实的治疗情况）作为对照，Stephan和同事检测了他们的纳米颗粒编程策略（nanoparticle programming strategy）的治疗效力。结果显示，纳米颗粒编程的CAR-T细胞不负使命，与人工注射的CAR-T细胞具有同样的治疗效果，小鼠平均存活时间延长了58天，存活时间中位数达到2周以上。

下一步计划和应用

Stephan正在进行人体实验的前期优化工作，包括制备适用于人类的安全的基因呈递和表达系统，与企业合作开发临床级别的可降解纳米颗粒。另外，Stephan还想尝试纳米颗粒在其他实体瘤方面的应用，因此还与Fred Hutch研究所的其他研究团体开展了相关合作。

他表示，免疫疗法才刚刚开始。理论上，这种纳米粒子具有很好的可塑性，适用于多种类型的免疫系统疾病，尤其是时间有限的病人。

 “我们希望未来它也能应用于例如乙型肝炎或者HIV等传染性疾病，”Stephan说。“通过更为容易的方式为患者接种体内缺少的受体，你只需要一定数量的T细胞，就能预防病毒的蔓延。”

也许，当免疫疗法像普通疫苗注射一般方便有效时，人类可能将不再惧怕癌症、病毒等让人闻风丧胆的恶性疾病。

原文标题：In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers

生物通：欧阳沐