两篇背靠背Nature Biotechnol文章：更精确，更快的疾病模型构建方法

　　近年来，科学家已经构建了多种源自干细胞，在培养皿中培养出来的多种组织类器官，比如肾脏，肠道和大脑。虽然这些微型器官为研究发育与疾病提供了很多帮助，但是许多研究人员依然希望能通过动物模型来自验证这些体外研究结果。5月1日Nature Biotechnology杂志发表了两篇背靠背的研究成果，部分解决了这个问题：科学家们将两种方法结合起来，将类器官移植到小鼠中，构建出了一种更快，更准确的大肠癌（CRC）鼠模型。

　　

生物通报道：近年来，科学家已经构建了多种源自干细胞，在培养皿中培养出来的多种组织类器官，比如肾脏，肠道和大脑。虽然这些微型器官为研究发育与疾病提供了很多帮助，但是许多研究人员依然希望能通过动物模型来自验证这些体外研究结果。5月1日Nature Biotechnology杂志发表了两篇背靠背的研究成果，部分解决了这个问题：科学家们将两种方法结合起来，将类器官移植到小鼠中，构建出了一种更快，更准确的大肠癌（CRC）鼠模型。

大肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球第三大常见的恶性肿瘤，每年有120多万新增病例，导致60万人死亡，尽管科学家们一直致力于研发针对这种疾病的更好治疗方法，但是CRC的遗传工程动物模型依然有限，限制了相关科学研究的进程。

其中一篇文章的作者之一，纪念斯隆－凯特琳癌症中心的生物学家Scott Lowe表示，“就小鼠来说，由于某些不明的原因，通常患上的是小肠癌，而不是大肠癌，人类则主要患上的是大肠癌。而且这些小鼠在长出患病肿瘤的时候，会在肿瘤扩散（人体大肠癌出现的情况）之前就死亡了。”

近年来，研究人员试图通过使用迷你肠道来改善这些动物模型，这些肠道首先是由荷兰乌得勒支大学分子遗传学教授Hans Clevers实验室于2009年开发出来的，“一旦建立了培养条件，就能改变遗传条件，从而为这些系统提供了新的途径，”文章的另外一位作者，康奈尔大学的生物化学教授Lukas Dow说。

这两个独立的研究小组分别通过移植人类肠组织细胞（由大肠癌患者的结肠细胞产生）或小鼠肠组织细胞（用来自携带癌症相关突变的转基因小鼠的结肠细胞制造，以及通过从健康动物中去除细胞并在细胞培养物中编辑它们的基因组）构建了小鼠模型，从而研发出了一种新方法。

其中由Lowe和Dow领导的研究组利用的是非侵入性直肠灌肠方法将这些组织细胞移植到宿主动物结肠上皮中。为了使类器官植入宿主结肠，研究组成员用葡聚糖硫酸钠预处理小鼠，导致结肠发生小损伤，然后加入类器官进行移植。

由麻省理工学院Koch研究所的生物学教授Omer Yilmaz领导的另一支队伍，则采用的是结肠镜检查直接将类器官插入动物肠道粘膜下层。

在这两项研究中，研究人员都观察到宿主小鼠中CRC的进展，也就是植入的组织发育成肿瘤，在一部分动物中，这些类器官最终转移并扩散到肝脏中。

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“这一技术真正强大的是受体小鼠出现的肿瘤与人体肿瘤一致，我认为这是这一方法和以前的方法最大的区别”，Yilmaz说。

不过这两种方法都有其优点和缺点。灌肠技术需要损伤结肠，但在上皮细胞中产生肿瘤，这是人类CRC通常开始的地方。而结肠镜检查方法不会损伤结肠，而是在粘膜下层形成肿瘤，但这一般是癌症晚期出现的位置。

“两种方法的这些缺点都与另一种方法互补，”来自日本庆应大学的Sato Toshiro （未参与该项研究）说，“我相信这两项研究将能协同揭示CRC进展的分析基础，特别是入侵和转移的分子机制。”

利用肠道类器官植来模拟结肠癌的这一idea已经引起了一些研究团体的关注。最近几个月，Clevers的小组和另外的研究人员也发表了类似技术成果。“这样的论文不少，”Clevers说，“因为这是一个非常有竞争力，快速发展的研究领域。”

（生物通：张迪）

原文检索：

K.P. O’Rourke et al., “Transplantation of engineered organoids enables rapid generation of metastatic mouse models of colorectal cancer,” Nature Biotechnology, doi:10.1038/nbt.3837, 2017.

J. Roper et al., “In vivo genome editing and organoid transplantation models of colorectal cancer and metastasis,” Nature Biotechnology, doi:10.1038/nbt.3836, 2017.