《Nature Genetics》两个基因，疑难杂症

　　左心发育不全综合征（hypoplastic left heart syndrome HLHS）是一种严重的先天性心脏病，占新生儿心脏病死亡率的25%。这种畸形的原因不清，到目前为止，仍无根治方法，一般在出生后数日死亡。近日《Nature Genetics》报道了与HLHS有关的两个关键基因。

　　

匹兹堡大学、发育生物学系Cecilia Lo课题组

生物通报道：左心发育不全综合征（hypoplastic left heart syndrome HLHS）是一种严重的先天性心脏病，占新生儿心脏病死亡率的25%。这种畸形的原因不清，到目前为止，仍无根治方法，一般在出生后数日死亡。近日《Nature Genetics》报道了与HLHS有关的两个关键基因。

目前，HLHS的治疗手段是手术。患病儿童需要经历无数的多重复杂手术，对有些人来说手术疗法有效，另一些人的心脏功能并没有改善，对部分出现心力衰竭的患者来说，必须立即进行心脏移植。尽管如此，HLHS患儿的五年生存率仅为50-70%。

造成HLHS的遗传风险因子十分难以辨认，这种复杂遗传学疾病的分子诊断极具挑战性。

“利用动物模型，大规模对先天性心脏缺陷突变进行补回分析，我们终于发现了第一个能恢复HLHS小鼠健康的基因。在这些患有HLHS的小鼠身上，我们首次确定了2个基因的相互作用会导致HLHS，”匹兹堡大学发育生物学系主任Cecilia Lo说。“通过了解HLHS的遗传学和生物学机理，可以促进HLHS的治疗和患者预后。”

系主任Cecilia Lo博士

Lo和她的研究小组通过胎儿超声成像技术扫描经实验诱导突变的小鼠，寻找心脏结构缺陷。通过这项繁琐的心脏结构和功能试验，他们筛查出8个小鼠品系，具备HLHS样心脏缺陷特征。

摄像显微镜下，HLHS小鼠的左心室（LA）明显小于右心室（RA），跳动非常虚弱。

通过与正常小鼠基因组的基因比对，Lo研究团队在HLHS突变品系中发现了几百个基因突变。进一步的分析表明，HLHS的遗传根源可能涉及许许多多的相关基因。并且，其中的许多基因已被证实，存在于人类HLHS患者的相同染色体区域，证实了这些基因与HLHS的相关度。

在其中一株老鼠身上，研究人员发现了两个名为Sap130和Pcdha9的基因的突变。“耐人寻味的是，HLHS仅出现在这两个基因都发生突变的小鼠身上，如果Pcdha9突变了，Sap130不突变，表型为左心室正常，但主动脉缺陷。这说明两个基因之间发生相互作用才能触发HLHS的全部表型。”本文一作Lo实验室的研究指导Xiaoqin Liu博士说。

用CRISPR-Cas9编辑小鼠基因，诱导两个基因突变，证实了它们的致HLHS能力。此外，研究人员测定了68例HLHS患者的基因组后发现一位患者同时携带Sap130和Pcdha9基因突变。

分子学分析表明，基因突变小鼠的心脏细胞发育不良，细胞线粒体存在缺陷，表明SAP130和PCDHA9的相互作用不仅影响心脏发育，还影响心肌代谢功能。

综合所有实验结果，左心室发育不全综合征可能与危及患者血液流动的心脏肌肉功能细胞缺陷有关。这是一项具有重要临床意义的科学发现，尤其是对那些手术疗法也无法改善心肌细胞功能的患者。

Lo课题组正在用遗传筛选调查其他突变，并计划开展更多HLHS患者的遗传分析研究，期望发现其他的分子和遗传学影响因子。

原文标题：The complex genetics of hypoplastic left heart syndrome