Cell里程碑成果：突破技术限制建立肠道-大脑分子机制

　　肠道细胞需要告诉大脑肠道中有啥东西，但是由于技术的限制，科学家们对这种肠道-大脑之间沟通的分子机制的了解并不多。最近来自加州大学旧金山分校的研究人员分析了小鼠肠组织和组织切片中的一类关键的肠道感觉细胞（gut sensory cell），从而发现了是哪一些分子信号能激活所谓的嗜铬细胞（enterochromaffin cells），以及这些细胞如何信号传导给中枢神经系统。

　　

生物通报道：肠道细胞需要告诉大脑肠道中有啥东西，但是由于技术的限制，科学家们对这种肠道-大脑之间沟通的分子机制的了解并不多。最近来自加州大学旧金山分校的研究人员分析了小鼠肠组织和组织切片中的一类关键的肠道感觉细胞（gut sensory cell），从而发现了是哪一些分子信号能激活所谓的嗜铬细胞（enterochromaffin cells），以及这些细胞如何信号传导给中枢神经系统。

这一研究成果公布在6月22日在线版Cell杂志上。

来自爱尔兰科克大学的神经科学家John Cryan（未参与该项研究）认为，“这真是一项一流的研究成果。它提出了一个关键问题，而且利用了先进的工具找到了答案。”Cryan这里提到的关键问题是指肠嗜铬细胞的功能是什么？ “我们都知道这些细胞非常重要，但是却没有好的工具能研究它们。它们真的是一些黑匣子。”

肠嗜铬细胞(Enterochromaffin Cell，EC)是一种肠上皮内分泌细胞，它们非常罕见，只占不到肠上皮细胞的百分之一，但是却负责生产90％的人体血清素，是肠道中血清素的主要来源。由此科学家们已经提出将这些细胞作为化学传感器，检测肠腔中的分子，并作为应答，分析分泌5-羟色胺引发神经元调控的肠道蠕动，收缩和疼痛。然而具体是肠道中的哪些分子，以及血清素如何对神经元发挥作用的呢，这还是一个谜。

文章作者，加州大学旧金山分校的神经科学家David Julius说：“问题在于，血清素是否能传递出，与远距离上的神经元相互作用，还是这也是一个神经元和肠嗜铬细胞之间点对点的连接，”之前有个这样突触连接的先例，2015年杜克大学的研究人员发现，肠道和神经系统之间存在一个细胞与细胞间连接。这项研究支持了原有观点，即可能真的有肠道感觉生物学。当食物接触肠壁时，大脑会实时地知道什么正在肠道中。JCI：肠道和大脑之间存在直接联系

Cryan说，由于肠嗜铬细胞很稀少，“它们在体内很难发挥作用”，因此，Julius等人采用的是一种近期研发出来的体外技术，在培养基中分析肠道组织复杂性。

研究人员分析了小鼠的肠组织，检查了肠嗜铬细胞电生理学，蛋白质表达，血清素分泌等。他们发现这些细胞可以表达电压门控离子通道，而且也是电可激活的，这就是感觉细胞的标志。

之后研究人员在30个可能肠腔化合物的筛选中，发现了几种可以引发enterochromaffin激活的化合物：异硫氰酸烯丙酯（在芥末等芥菜植物中发现的刺激物），异戊酸（由肠道微生物产生的一种脂肪酸）以及儿茶酚胺多巴胺，肾上腺素和去甲肾上腺素。

而且研究人员也发现这些嗜铬细胞能表达这些化合物的相关受体，促进5-羟色胺释放的化合物诱导激活。

接下来，他们利用带有荧光标记的肠嗜铬细胞的小鼠肠组织样品，分析了嗜铬细胞与神经元的关系。研究人员发现，时常表达血清素受体的支配神经元，似乎能与肠嗜铬细胞相互联系，并且肠嗜铬细胞也能表达突触前蛋白，而一般来说是相邻神经元表达突触前蛋白。

这些结果均指出这些细胞能相互交流沟通，同时研究人员发现利用去甲肾上腺素或异戊酸刺激肠上皮，会引发这些支配细胞的激活。

杜克大学胃肠病学家Rodger Liddle认为，肠嗜铬细胞能与神经元形成突触的这一发现“表明了其与大脑存在直接关联”，Liddle就是之前那篇发现肠道和大脑之间存在直接联系的JCI文章的作者。

Liddle解释说，这种传输关联是在“几毫秒而不是几分钟”内完成的，肠道-大脑的作用之一就是防止出现令人不快的物质，这个过程中快速应答就很关键。“如果你摄入了毒素或有害物质，那么这些细胞就能作为化学传感器，做出应答，发出信号，诱发呕吐或腹泻”。

这项里程碑研究填补了一些空白，发现了关键的分子和机制，但未来还需要进行多方面的探索，分析大脑，肠道，以及这一希望出现问题后的作用机制。

（生物通：张迪）

肠道和大脑之间的直接联系

在假期里，每次吃大餐的时候，你的胃肠道内皮细胞就会向血液中释放激素，传递给大脑“你已经饱了应该停止进食”的信号。最近，美国杜克大学的研究人员发现，肠道和神经系统之间存在一个细胞与细胞间连接，可能比激素在血液中的释放更为直接。

Liddle的研究小组开发了一些方法来可视化分散在小鼠肠道内皮的一种细胞，这种细胞与神经元非常相似。虽然这些细胞在肠道表面有一个正常的形状，但它们下面有一个“长臂”。

Bohórquez说：“问题是，为什么应该仅释放激素的一个细胞会有一整个手臂？”这些特殊的手臂被称为“neuropods”，通过称为神经胶质的细胞（与神经元共同起作用）而得到营养，这表明当时它们可能参与了神经元电路。

在这项新研究中，研究人员更为详细地追踪了neuropods的触体，发现它们非常接近小肠和大肠中的个别神经纤维，而不是血管。他们发现，大约60%的neuropods会接触感觉神经元，从而支持一种概念，即它们可能参与了肠道感觉。

原文检索：

N.W. Bellono et al., “Enterochromaffin cells are gut chemosensors that couple to sensory neural pathways,” Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.05.034, 2017.

Neuroepithelial circuit formed by innervation of sensory enteroendocrine cells