真核细胞核糖体真的只有两种吗？斯坦福尖端技术让你开天眼

　　细胞里有数百万蛋白质工厂，最近（6月15日）《Molecular Cell》报道原来工厂和工厂并不相同。

　　

生物通报道：一种名叫核糖体的细胞器可生产蛋白质。过去许多研究学者认为，核糖体之间不存在差别，任意一个核糖体能制造体内任何蛋白。6月15日一篇挑衅性文章表明，有一些核糖体只生产专门产品，其他蛋白质生产概不负责！

生物学家们争论不休，到底核糖体有没有“术业”分工？在这篇《Molecular Cell》文章发表以前，人们一直拿不出实在证据。

如今，依靠复杂的分析技术，研究人员几乎终结了这场讨论。“核糖体是分子生物学研究的重要执行者，这确实重新定义了我们对核糖体的认识。”马里兰大学分子生物学家Jonathan Dinman（非本文作者）说。“专属工厂”还有一个重要功能，帮助细胞整体调控蛋白质生产。这项发现有助于人们理解一些令人费解的疾病症状。

哺乳动物细胞可容纳多达1000万个核糖体。细胞核糖体由RNA和80多种蛋白质组成，它们将60%能量用于自身结构建设。核糖体造价虽然“昂贵”，但是它们能把携带遗传密码的信使RNA（mRNA）转化成细胞所需的蛋白质。“生命演化全指望核糖体呢，”Dinman如是说。

标准观点是，核糖体对mRNA的“口味”没有偏见，所以无论什么遗传密码都能给翻译成蛋白质。

2011年，斯坦福大学发育生物学家Maria Barna等人就曾发表文章（Ribosome-Mediated Specificity in Hox mRNA Translation and Vertebrate Tissue Patterning. Cell; Volume 145, Issue 3, p383–397, 29 April 2011）报道，细胞内某种核糖体蛋白含量明显少的老鼠不仅尾巴短、肋骨长肋芽，而且还有其他解剖缺陷。当时科学家们猜测造成这种异常模式的原因，可能是缺少核糖体蛋白质致残了某种特殊核糖体，而该种核糖体负责生产胚胎发育关键蛋白。

但是Barna课题组在接下来几年一直没找到支持这一观点的确凿证据。

“在这一领域取得进展十分困难，”加州伯克利大学结构和系统生物学家Jamie Cate评价道。“第一个障碍就是测量胞内天然核糖体蛋白质浓度。”

这篇最新文章提到了一种新方法，Barna团队用“选择反应监测（selected reaction monitoring）”法成功鉴定了各种核糖体蛋白峰度。该方法基于一种质谱技术，用分子量大小筛选不同分子。研究人员分析了小鼠胚胎干细胞中15种核糖体蛋白，发现9种蛋白在所有核糖体中水平一致，4种蛋白在大约30-40%核糖体中检测不到。这表明，核糖体之间存在区别。

（图片来自本篇发表文章）

科学家们进一步用基于另一种质谱技术的方法，分别检测了76种核糖体蛋白质含量，发现7种蛋白质水平变化格外显著，足以表明一些核糖体确实特化了。

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接下来，Barna和同事们想尝试识别一下特化了的核糖体。他们使用一种被称为“核糖体图谱（ribosome profiling）”的技术，该技术能精确地告诉科学家们，细胞器读取了哪些mRNA，从mRNA入手推测终端蛋白质产物。 《Science》报道人类亚细胞蛋白质图谱现已完工

研究人员发现，特化核糖体通常负责生产一组共同执行特定任务的蛋白质。例如，其中1种特化核糖体建造几种生长控制蛋白，另一种生产维生素B12代谢蛋白。令研究小组感到更惊讶的是，所有特化核糖体都在生产特殊任务关键蛋白！Barna说：“谁能想到它们竟然如此重要。”

一些罕见疾病症状被统称为核糖体压症（ribosomopathies），例如镰刀型细胞贫血，表现为骨髓新生血细胞缺陷，但是患者也经常伴有小头畸形、缺少手指或其他出生畸形。研究人员认为，这些看似不相关的异常可能原因只有一个：胚胎发育过程中，某些不同身体器官的组成细胞携带相同的特化核糖体，一旦特化核糖体出错，会同时牵连几个部位。

正常细胞能调整特化蛋白质加工厂数量，从而调节蛋白质产量。“我们发现了一个新的基因表达控制层，”Barna说。“为什么细胞需要这么多基因表达调控机制呢？目前还不好说明，但是可以肯定的是，这些机制能让细胞在变化环境中保持稳定。”

虽然这篇文章使用了最先进的技术，得出了令人信服的结果，但是怀疑的声音依然存在。加州大学圣塔克鲁兹分校的分子生物学家Harry Noller提出了他的疑问：“众所周知，细胞为了合成核糖体消耗巨大。与创建特殊核糖体相比，细胞还有更便宜的选择，比如修饰或裁剪一个通用核糖体，使其变为生产特殊蛋白质的核糖体。”

如何区分核糖体是否有被修饰或剪接过呢？是个好问题，这可能是Barna课题组的下一个目标。

原文标题：Heterogeneous Ribosomes Preferentially Translate Distinct Subpools of mRNAs Genome-wide

（生物通：欧阳沐）

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