基因编辑先驱杜德纳给“基因魔剪”安“刹车”：避免伤及无辜

　　受热捧的基因编辑技术CRISPR-Cas9并非完美，它犹如一辆没有刹车装置的汽车，可能失控伤及无辜，即产生脱靶效应——编辑了不该编辑的基因片段。从去年12月开始，科学家们争先恐后地开启为CRISPR安上“刹车”的研究，他们试图从自然界，找出这个“刹车”。

　　

受热捧的基因编辑技术CRISPR-Cas9并非完美，它犹如一辆没有刹车装置的汽车，可能失控伤及无辜，即产生脱靶效应——编辑了不该编辑的基因片段。从去年12月开始，科学家们争先恐后地开启为CRISPR安上“刹车”的研究，他们试图从自然界，找出这个“刹车”。

美国生物学家、最先提出CRISPR-Cas9可以进行基因编辑的詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）也是其中的一员。当地时间8月24日，她与同事的相关论文发表在顶级期刊《细胞》（Cell）杂志，揭示了两个可以为CRISPR的基因编辑画上停止键的蛋白质是如何发挥作用的。此外，这两个抑制蛋白具有广谱性，也就是说可以适用不同的CRISPR系统。

CRISPR系统应用于基因编辑，是科学家从细菌身上取得的“经”。为了对付“杀手”噬菌体，细菌的免疫系统经过漫长的时间，进化出CRISPR系统。一旦有噬菌体入侵细菌，细菌的免疫系统会抓取一段噬菌体的DNA作为备份。等到下一次噬菌体再次来袭，细菌就可以根据备份，做出识别。识别成功时，细菌的Cas9蛋白会切断噬菌体的DNA。这套系统为人类所用时，可以高效地对目标基因进行切割、添入等编辑。由于其高效，在业界有“基因魔剪”之称。

尽管CRISPR系统被广泛验证其有效性，成为全球各大生物实验室的宠儿，也有一些人体临床试验已经开展。但CRISPR的脱靶性问题尚未得到完全解决。一旦CRISPR系统进入工作模式，科学家们此前一直没有办法干预其过程，只能任其操作至自然结束，其中可能会发生错误编辑非目标基因的情况，带来安全性隐患。

可喜的是，科学家们发现，求生的本能同样让噬菌体想出对策，进化出了针对细菌CRISPR系统的抑制蛋白，用来逃避细菌免疫系统的攻击。这些抑制蛋白被称为ACR蛋白。

杜德纳与同事此次研究的AcrIIC1 和AcrIIC3便是其中两种。

AcrIIC1 和AcrIIC3是通过什么方式来对付难缠的CRISPR系统呢？杜德纳和同事发现，当AcrIIC1和Cas9蛋白相遇时，AcrIIC1会紧紧结合Cas9用来抓取DNA的位置，从而使得Cas9无法捣乱。打个比方，这相当于给Cas9这把锋利的剪刀套上了外壳，无法再做出“剪”的行为。

不仅如此，AcrIIC1可以抑制多种Cas9蛋白，具有广谱性。

相比之下，AcrIIC3能发挥作用的范围要小，只能抑制一种Cas9蛋白。而且，和AcrIIC1不同，AcrIIC3不结合Cas9蛋白，而是将两个Cas9蛋白拉拢在一起，改变它们的结构，从而使得Cas9对DNA无计可施。

值得一提的是，杜德纳并不是第一个发现 CRISPR系统“关闭开关”的人。

在2016年12月，来自加拿大多伦多大学和美国马萨诸塞大学的科学家们首次发现了自然界隐藏的这类“关闭开关”。但当时，科学家们还不清楚，这些抑制蛋白是如何发挥“关闭开关”作用的。

数个月后，来自不同国家的两个科研小组先后通过解析蛋白结构是什么样的，来揭示抑制蛋白防守CRISPR系统的机制。其中就包括哈尔滨工业大学教授黄志伟的课题组。但他们所解析的和杜德纳此次解析的都为不同种类的抑制蛋白。

不久的将来，科学家或许就能找到最合适的“关闭开关”，不由CRISPR系统任性，为其安全性“保驾护航”。