Cell杂志最受关注的八篇文章（10月）

　　

生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features

Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT

从巧克力到泡菜，再到洗手液和婴儿配方奶粉，加入益生菌都成为了一个卖点，无论东方西方，数百万的人也都在通过购买益生菌补充剂，促进消化系统健康。这些都是基于之前的一些科学研究成果，但是最新的研究显示益生菌可能没有我们想象的那么有效。

以色列魏茨曼科学研究所的免疫学家Eran Elinav领导的研究组，通过对人体肠道内部进行的一系列实验发现，标准益生菌实际上在许多人的消化道中无法成功定植下来。而且，服用益生菌来抵抗抗生素带来的影响，其实会延缓正常肠道细菌和肠道基因表达恢复到原初状态。

Elinav表示，“虽然公众对于益生菌报以了极大的希望，但对益生菌了解的一些文献还存在不少争议，为此我们希望能确定比如在超市里买的这些益生菌是否能在我们的肠道中生存下来，而且我们也希望进一步了解这些益生菌是否对人类宿主能产生重要影响。”

“结果令人惊讶的是，我们发现很多健康的志愿者实际上都有抗性，益生菌不能在他们的胃肠道中定植。这表明益生菌不应该作为‘一刀切'的补充剂。相反，这可能需要根据每个人的需求量身定做。”

结果显示，在抗生素清除后，标准益生菌很容易在第二组肠道中定殖，但令研究人员意外的是，这种益生菌定植阻止了宿主的正常微生物组和肠道基因表达谱恢复到正常状态。相比之下，aFMT治疗的第三组的天然肠道微生物组和基因表达在几天内恢复正常。

“这些研究发现与目前的益生菌作用效果相悖，揭示了抗生素之后后服用益生菌的新潜在不良副作用，甚至这还可能带来长期影响，”Elinav说，“相比之下，用自己的微生物补充肠道是一种个性化的自然设计治疗方法，可以完全逆转抗生素的作用。”

Segal补充道，“这为诊断打开了新的大门，有助于进一步了解益生菌的作用，这表明未来可以根据个人的特征，量身定制益生菌配方。”

背靠背两篇《Cell》质疑肠道菌研究重要理论：益生菌的作用

Re-Evaluating One-step Generation of Mice Carrying Conditional Alleles by CRISPR-Cas9-Mediated Genome Editing Technology

由全球17个实验室组成的一个研究团队公布了最新研究成果，针对一项高引用论文提出质疑，原始论文报道了热门技术：CRISPR的条件性敲除小鼠平台，而9月1日发布在bioRxiv上的预印论文指出，实际上这种技术的效率低得多。

2013年，Whitehead生物医学研究所的遗传学家Rudolf Jaenisch利用CRISPR/Cas，构建出了带有条件性等位基因的小鼠，以及携带着多个标记基因能够报告这些基因是否正在表达的小鼠。这开辟了新的研究途径，大大加快构建基因修饰动物的速度。

这篇题为“One-Step Generation of Mice Carrying Reporter and Conditional Alleles by CRISPR/Cas-Mediated Genome Engineering”的论文被引近1000次，是全球许多实验室进行CRISPR研究的参考文献。

而最新研究则指出了原始研究的局限性，认为其成功似乎是由于删除了杂合小鼠品系内的一种特定基因。

“最初的Jaenisch论文是一个里程碑，”康奈尔大学干细胞和转基因中心主任遗传学家John Schimenti（未参与相关研究）说， “它证明了你可以在特定的位点获得高效率和高效率的诱变。”

《Cell》CRISPR关键论文受质疑 17个实验室提出效率问题

CRISPR-Mediated Programmable 3D Genome Positioning and Nuclear Organization

2013年，亓磊研究组在Cell发布论文介绍了课题组开发的基因沉默技术。研究人员将CRISPR用于基因表达序列特异性调控的平台，研发出了一种基于Cas9的基因调控方法。他们将这个系统称为CRISPRi，并指出这种RNA导向的DNA识别平台是基因组范围内基因表达选择性抑制的一种简单的新方法。

在此基础上，亓磊研究组研发了一种称为CRISPR-基因组组装（CRISPR-genome organization, CRISPR-GO）的新技术，这种技术通过一种经过修饰的CRISPR蛋白，在三维空间中重新组装基因组。

亓磊解释道：“如果说CRISPR-Cas9像是把分子剪刀，那么CRISPR-GO就像分子镊子，能抓住基因组中的特定部分，将它们放置在细胞核的新位置上。改变这些DNA的位置，就能改变它们的功能。”

研究人员通过CRISPR-GO，发现基因能重新定位到细胞核的一部分上（称为Cajal体，这是一种无定形且有些神秘的蛋白质和RNA团）。

“我们第一次证明Cajal体可以产生直接的基因调节作用，在这种情况下抑制基因表达，”亓磊说，“这表明Cajal体在控制转录方面有一些意想不到的作用。”

当亓磊使用CRISPR-GO将端粒DNA从细胞核的中间移动到边缘时，端粒停止生长，细胞周期也停止了，细胞活力下降。相反，当端粒移近Cajal体时，它们又能生长，并且细胞活力增加。

第三种应用是利用CRISPR-GO形成早幼粒细胞白血病小体（promyelocytic leukemia body, PML小体）。众所周知，这种蛋白质团可以抑制促癌基因。为此亓磊计划通过将其放置于细胞核中致癌基因的旁边，测试它是否可以帮助抑制肿瘤形成。

“CRISPR-GO的另一个独特优势是我们可以在显微镜下实时跟踪染色质DNA和核区室之间的相互作用，”文章的另外一位作者说。

虽然利用CRISPR-GO提供的证据是令人兴奋的，但是这项研究仍处于试验阶段，在这些研究结果得到验证之前，还有更多的研究工作需要开展。

华人先锋《Cell》发表CRISPR技术重要进展

Evolutionary Pressure against MHC Class II Binding Cancer Mutations

这个领域里的大多数研究都聚焦于一种名为CD8+ T细胞的免疫细胞，它们负责识别和摧毁呈现癌抗原（表达突变蛋白质的肿瘤）的其他细胞。同时，另一类名为CD4+ T的免疫细胞及其负责识别的分子信号则较少受到关注。

利用生物信息学方法，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，CD4+ T细胞的结合伴侣（MHC-II），可能比CD8+ T的结合伴侣MHC-I对新生肿瘤的影响更大。

文章发表在《Cell》杂志，这一发现将帮助研究人员进一步改进癌症免疫疗法，预测哪些患者反应最佳。

“我们越了解人类免疫系统在癌细胞形成之前清除肿瘤细胞的能力，我们就越有可能了解致癌的遗传危险因素或环境暴露信息，就能更好地预测个体的癌症易感性，”医学院助理教授、文章通讯作者Hannah Carter博士说。这篇文章的一作是她实验室的研究生Rachel Marty。

免疫玩家助力癌症免疫疗法

Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins

使用光敏蛋白控制个体脑细胞已被证明是探测大脑复杂性的有力工具。 随着神经科学的这一分支不断扩大，对各种蛋白质工具的需求也在增加。

来自霍华德休斯医学院Janelia研究所和其它机构的14名研究人员组成的多学科团队发现了一种新的方法，通过设计视紫红质，将细胞膜中的蛋白质倒置，从而能用作光遗传学的新工具。

这一研究成果公布在10月18日 Cell杂志上。

这种技术可以使可用于光遗传学的蛋白质数量增加一倍，目前新开发的视紫红质蛋白已经在Janelia研究所开展了新的实验，帮助研究人员剖析大脑回路，研究治疗帕金森病的神经科学。

迄今为止，科学家们已经有两种主要的方法来寻找光遗传学的新蛋白质。一种是通过基因组挖掘在自然界中发现蛋白。另一种是逐渐突变蛋白质，直到它们具有所需的特征。每种方法都具有优势，但也有限制性。

受到进化的启发，Jennifer Brown，Reza Behnam，Luke Coddington和Gowan Tervo等人开发了一种用于设计新视紫红质的新技术。

他们指出，除了突变之外，当蛋白质通过重组发生变化时，自然界也会出现蛋白质多样性，这样就可以通过基因的重组将蛋白质结构域与不同的功能结合起来。

Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors

来自中国科学院上海药物研究所的研究人员发表了题为“Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors”的文章，针对目前肿瘤表观遗传抗肿瘤药物的临床用药困境，揭示了决定组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂实体瘤疗效响应的核心机制，提出了新的肿瘤分群策略和联合用药方案，为广大EZH2高表达肿瘤的个性化治疗指明了方向。

表观遗传是控制基因组序列信息到蛋白功能和细胞功能的大门，是后天因素以及环境与人体信息交流的途径。表观遗传异常是导致肿瘤发生的重要因素。染色体中组蛋白的修饰特征是表观遗传的重要表现形式，通过控制基因转录的开与关决定着癌基因和抑癌基因的转录调控。组蛋白甲基转移酶EZH2是表观领域备受关注的抗肿瘤靶点，已有多个抑制剂处于临床研究。

但是，现有的临床前和临床前研究证据均表明，EZH2抑制剂仅对个别含有EZH2激活突变的血液系统肿瘤具有一定的治疗效果，对实体瘤治疗基本无效，从而极大的限制了这类抑制剂的临床研究与应用空间。

在这篇文章中，研究团队通过对近百株肿瘤细胞EZH2抑制剂的敏感性和表观遗传动态修饰变化进行系统筛查，结合基于蛋白组组学的组蛋白修饰全景检测分析发现，抑制EZH2会影响数十种组蛋白修饰状态改变，导致肿瘤细胞蛋白修饰谱的重塑。

突破现有认识局限 发现肿瘤表观遗传靶点新机制

Structural Basis for the RNA-Guided Ribonuclease Activity of CRISPR-Cas13d

在过去几年中，CRISPR-Cas9已经迈过了实验室的限制，进入了临床研究的阶段。这种基因编辑工具CRISPR-Cas9可以纠正个体细胞内的缺陷，未来可以治愈或预防多种人类疾病。但Cas9系统改变的是DNA，而不是RNA，一些专家认为CRISPR平台实际上也可以用于修改RNA。

现在，Salk研究所的科学家们首次报道了CRISPR-Cas13d的详细分子结构，这是一种可用于新兴RNA编辑技术的酶。研究人员通过低温电子显微镜（cryo-EM）对酶进行了剖析，这将有助于大家了解CRISPR系统在RNA编辑方面的细节机制。

文章作者，Salk研究所的Dmitry Lyumkis说，“这项研究提供了RNA靶向基因工程的分子蓝图。为进行这种重要生物医学研究解析了其所需的工具。”

最新研究由Lyumkis和Hsu实验室合作完成，在之前研究的基础上，进一步解释了其工作原理的分子细节。

“在我们之前的论文中，我们发现了一个新的CRISPR家族，可用于直接在人体细胞内部设计RNA，”Hsu说， “现在我们已经能够解析了Cas13d的结构，我们可以更详细地看到酶如何被引导到RNA，以及它如何能够切割RNA。这些新知识使我们能够改进系统，并使其更为有效，为治疗基于RNA的疾病的新策略铺平了道路。”

在最新文章中，研究人员使用cryo-EM在不同的动态状态下冷冻酶，揭示了Cas13d新的细节，解码一系列活动，而不是仅仅在一个时间点看到一次活动。

“这使我们能够看到Cas13d是如何引导，结合和靶向RNA的，”文章的第一作者，Lyumkis实验室的研究助理Cheng Zhang说。 “我们希望这些新知识能够帮助扩展基因编辑工具的功能。”

Cell首次公布新兴RNA编辑：CRISPR-Cas13d的细节

(生物通)