《Nature》12月最受关注的五篇论文

　　“目前，大多数公司正在考虑CRISPR-Cas9的治疗应用，他们正在考虑你需要打破什么基因来治疗疾病。我们的研究结果表明，我们有可能预测我们可以在哪里修复突变。”

　　

英国著名杂志《Nature》周刊是世界上最早的国际性科技期刊，自从1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。其办刊宗旨是“将科学发现的重要结果介绍给公众，让公众尽早知道全世界自然知识的每一分支中取得的所有进展”。近期《Nature》下载论文最多的十篇文章（2018年11月13日 ～ 2018年12月12日）：

Predictable and precise template-free CRISPR editing of pathogenic variants

自从CRISPR-CAS9出现以来，研究人员就知道这种基因编辑技术是很好的破坏者。准确地说，这些剪刀状的工具可以被发送到基因组中任何位置，剪断和破坏基因。但是，确切地说，CRISPR-CAS9将落脚在哪里以及如何破坏基因这些都是猜测。

到现在为止。布列根和妇女医院的调查人员与麻省理工学院博德研究所的同事合作，发现无模板的Cas9编辑是可预测的，他们已经开发了一种机器学习模型，可以高精度地预测插入和删除。该团队由共同通讯作者Richard Sherwood博士，David Liu博士和 David Gifford博士领导，已经证明，这种方法可用于编辑和修复与人类细胞系中的三种疾病——Hermansky-Pudlak综合征、MNKEs病和家族性高胆固醇血症——相关的突变，其中超过一半的病例具有可预测的修复结果。这些进步对研究和临床应用都有重要意义。该成果发表在Nature杂志上。（引起血液凝固缺乏和白化病的Hermansky Pudlak综合征，在波多黎各地区较为常见，MNKEs病导致铜缺乏。）

“像许多项目一样，这个结果令人困惑：我们想使用CRISPR-Cas9在基因组中的特定位点引起一组随机突变，但是我们发现我们获得的突变远非随机，” Brigham遗传学分部的主要研究者Sherwood说。“结果是，你指导CRISPR-Cas9的基础序列允许你以高度的精确度预测你最可能得到哪些突变。”

“目前，大多数公司正在考虑CRISPR-Cas9的治疗应用，他们正在考虑你需要打破什么基因来治疗疾病。我们的研究结果表明，我们有可能预测我们可以在哪里修复突变。” Sherwood说，“我们不满足于50%的基因突变——我们希望继续改进。现在我们知道CRISPR-Cas9编辑是可预测的，我们有一个参数来测量如何更精确地修复疾病突变。”无模板CRISPR-CAS9基因编辑！

Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy

来自英国癌症研究中心Beatson研究所的Kevin Ryan教授希望能了解甘露糖如何能帮助治疗癌症？他指出，肿瘤比正常的健康组织使用更多的葡萄糖。但是仅通过饮食很难控制体内葡萄糖的含量。在这项研究中，他们发现甘露糖可以干扰葡萄糖，减少癌细胞使用葡萄糖的量（甘露糖与葡萄糖具有相同的转运蛋白，会影响葡萄糖代谢）。

Ryan教授说：“肿瘤需要大量的葡萄糖才能生长，因此限制它们可以使用的量可以减缓癌症的进展。但问题是正常组织也需要葡萄糖，所以我们不能将它从体内彻底清除。

在我们的研究中，我们发现利用甘露糖可以阻断葡萄糖，减缓小鼠肿瘤的生长，但正常组织不受到影响。这是早期的研究，我们也希望能找到一种完美的平衡，未来可以利用甘露糖帮助癌症患者增强化疗，不损害他们的整体健康。”

为此，研究人员首先研究了如果用甘露糖加入饮用水，作为口服治疗时，患有胰腺癌，肺癌或皮肤癌的小鼠会如何反应。结果他们发现添加补充剂可显著减缓肿瘤的生长，并且不会引起任何明显的副作用。

同时为了了解甘露糖如何影响癌症治疗，研究人员用cisplatin和doxorubicin治疗小鼠，这是两种最广泛使用的化疗药物。研究人员发现，甘露糖增强了化疗的效果，减缓了肿瘤的生长，缩小了肿瘤的大小，甚至延长了一些小鼠的寿命。

此外，研究人员还分析了几种其他癌症类型，包括白血病，卵巢癌和肠癌。研究人员在实验室中培养了癌细胞，然后用甘露糖处理它们，看它们的生长是否受到影响。

结果显示，一些细胞对治疗反应良好，而其他细胞则没有。进一步分析表明这是由于一种在细胞中分解甘露糖的酶的存在，因此这种酶也是治疗有效性的良好指标。

Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas

Distinct descending motor cortex pathways and their roles in movement

艾伦研究所的神经科学家完成了一项迄今为止最全面的大脑研究：他们将来自大脑皮质，最外层的保护层和大脑的认知中心的细胞分成了133种不同的“细胞类型”，这为理解大脑中细胞类型的完整列表迈进了重要的一步。

这一发现基于艾伦研究所15年的工作，揭示了许多罕见的脑细胞类型，并为发现两种罕见神经元类型的新功能奠定了基础。

大脑是一个复杂且重要的器官，到目前为止，科学家们还很难理解哺乳动物的大脑是如何做到的。他们甚至不知道它是由什么构成的。

在其中一项最新研究中，研究人员想出了一种方法，通过分析来自近24,000只小鼠的1亿脑细胞的基因来描述这些成分，由此创建了133种细胞类型的清单。研究人员表示，由于该研究从这么多细胞中捕获了成千上万个基因的活动，并且几乎完成了视觉和运动区域的研究，因此其他区域可能会遵循类似的组织规则。

“这是迄今为止对任何物种皮层的任何区域进行的最全面，最深入的分析。我们现在可以说我们了解其零件清单的分布规则，”文章作者，Hongkui Zeng博士说，“掌握了所有这些数据后，我们就可以开始学习大脑如何组织的基本原则，从而最终了解它是如何运作的。”

PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation

德州大学西南医学中心的生物化学家陈志坚博士（Zhijian James Chen）刚刚获得了被称为“科学界奥斯卡”的科学突破奖（Breakthrough Prize），这一奖项是目前全球奖金最高的科学奖，因此，又被称为豪华版诺贝尔奖。他荣获的是“生命科学突破奖”，获奖理由为通过发现DNA传感酶cGAS，揭示了DNA如何从细胞内部触发免疫和自身免疫反应。

一直以来，科学家们都想知道一种称为NLRP3的蛋白质如何能够促进炎症，应对各种看似无关的刺激。

为此，陈志坚博士分析了一种涉及NLRP3蛋白的免疫系统途径，这种途径不同于他之前研究的免疫途径，前者有助于细胞组装成炎症体（inflammasome，生物通注）的多蛋白复合物。为了应对包括从毒素到胆固醇晶体等过多的有害物质，炎症体会启动炎症细胞死亡的途径，这也被称为pyroptosis，即希腊语中的pyro火山。炎症体还会增加机体产生的免疫系统物质，如白细胞介素，这些有助于机体的免疫反应。

此外，NLRP3蛋白也是一组称为cryopyrin蛋白相关周期性综合征（CAPS）的自身炎症性疾病发生炎症的基础，这种疾病包括家族性寒冷性荨麻疹（FCAS），痛风和一种与阿尔茨海默病相关的脑细胞炎症。

“这个领域一个长期存在的问题是NLRP3如何被许多不同的药激活，这些药物似乎没有任何化学或结构相似性，”陈博士说，“这些发现为开发针对治疗炎症性疾病的NLRP3途径的治疗方法提供了新的途径。”

m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1

来自上海科技大学生命学院，美国芝加哥大学，宾州大学等处的研究人员发表了题为“m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1”的文章，在RNA甲基化（m6A）调控学习与记忆能力的研究领域取得重要进展，首次揭示了m6A通过其识别蛋白YTHDF1调控小鼠空间学习与记忆能力的分子机制。

m6A是广泛存在于哺乳动物信使RNA（mRNA）上的一种甲基化修饰，它最早发现于20世纪七十年代，但是直到2011年首个m6A去甲基化酶被鉴定出来以及m6A测序技术的兴起，才使得人们意识到这一修饰可能同DNA甲基化一样具有重要的调控作用并开始研究它的生物学功能。m6A通过被其识别蛋白结合而决定mRNA的命运并影响一系列的生物学过程。在各个组织器官中，大脑是m6A及其识别蛋白表达最为丰富的器官之一，但至于m6A及其识别蛋白是如何参与大脑特定功能的调控，目前还不清楚。

为了探索m6A修饰对于大脑学习和记忆功能的调控机制，研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建了m6A识别蛋白YTHDF1的敲除小鼠，并结合行为学表型分析、电生理记录、局部基因敲降及过表达、m6A测序、RNA测序以及YTHDF1-CLIP测序等一系列技术进行了深入研究，首次揭示了m6A通过其识别蛋白YTHDF1在响应外界刺激的条件下促进海马脑区相关mRNA的翻译，从而进一步促进海马依赖的空间学习与记忆功能的分子机制。

这一研究完善了学习和记忆在RNA层面的调控机制，为研究学习与记忆过程背后的详细分子机制提供了新的方向，同时也促进了人们对于m6A修饰在体生物学功能的认识。

(生物通)