Science杂志最受关注的文章（2月）

　　如今，微生物拥有精细的免疫系统已经是一个广为人知的概念，但是，人们依然缺乏完善的技术手段鉴定除CRISPR以外的其他细菌来源免疫工具。

　　

生物通报道：美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：

Systematic discovery of antiphage defense systems in the microbial pangenome

不久前，科学家们还不知道“细菌”也有免疫系统。直到十年前才发现为了跟上噬菌体（一种以细菌“为食”的病毒）的进化速度，细菌竟拥有最著名的免疫机制：CRISPR。CRISPR是天然的基因编辑器，它的问世彻底改变了成千上万的生物实验研究。

如今，微生物拥有精细的免疫系统已经是一个广为人知的概念，但是，人们依然缺乏完善的技术手段鉴定除CRISPR以外的其他细菌来源免疫工具。

魏茨曼科学研究所的科学家在《Science》报道了他们的大规模系统性研究成果，前所未有地、一次性报道了十个未知的细菌免疫防御机制！

“这些系统不同于我们以前见过的系统，我们认为，其中一两种很可能将扩充现有基因编辑工具箱，而其他的则有助于揭示人类免疫系统起源，”团队领导者、分子遗传学系研究所的Rotem Sorek教授说。

井喷式研究成果！历时两年，8人团队强势发文

Structure of a human catalytic step I spliceosome

自2015年，清华大学施一公教授研究组首次报道了裂殖酵母剪接体3.6 Å的高分辨率结构之后，这一研究组陆续解析了7个不同状态的剪接体高分辨的三维结构，整个剪接通路，将剪接体介导RNA剪接的过程串联了起来。但是与酵母剪接体相比，以人类为代表的高等生物的剪接体组成、组装和调控更为复杂，其结构研究也因为组成的复杂性和构象的不稳定性而进展缓慢。

近期这一研究组发表了题为“Structure of a human catalytic step I spliceosome”的文章，报告了人源剪接体C复合物的冷冻电镜结构，平均分辨率达到4.1 Å，他们也将这一结构与酿酒酵母剪接体C复合物的结构进行了比对，这将有助于揭示核糖核蛋白重构的机理。

首次报道人源剪接体催化步骤

Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma 

A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing 

免疫疗法在什么情况下才能取得显著效果？这是普通癌症患者最渴望知道的一个朴素信息。

过去几年，癌症免疫疗法的发展非常迅速：从最开始发现人类免疫系统能抑制癌症生长，到后来，发现免疫机制对癌细胞的多重作用，再到临床试验，癌症免疫疗法争论不休，同时也连创成果。

遗憾的是，临床上只有20%患者能对免疫疗法产生应答，究竟哪些人能从中受益？如何扩大免疫疗法的受众范围？2018年1月4日顶级学术杂志《Science》发表了两篇文章，公布了一些潜在的新药物靶点，很可能将扩大免疫治疗受益人群，为更多肿瘤患者带来福音。

同期两篇《Science》癌症免疫疗法新靶标：染色质重塑

Spatiotemporal gene expression trajectories reveal developmental hierarchies of the human cortex

人类大脑被称为世上最复杂的物质，里面有860亿错综复杂的、相互连接的神经元和数量同样庞大的胶质细胞。

有史以来人们对这一神秘器官一直充满好奇：它能生产浪漫的爱情诗歌，也能生产严谨的科学公式。由最初小小的胚胎和一点干细胞出发，成熟的大脑从何而来？

加州大学旧金山研究所三名年轻学者绘制的人脑综合基因表达地图，为解答特定细胞和基因网络如何铸造最复杂的人体器官提供了新的见解。

研究人员分析了关键发育时间点上不同大脑区域的单细胞基因表达，随后用统计算法聚类基因表达模式不同的细胞。

通过这一数据集，研究人员识别到了神经干细胞之间前所未知的基因表达差异，这种差异导致了脑深层结构和皮层表面不同构造形成。让人吃惊的是，不同神经细胞类型的分子指纹的生成时间远远早于脑发育，换句话说，在大脑发育的极早期，脑细胞就已经显现出了分子差异，这刷新了人们对脑细胞分化和发育的一般认识。

Science：人脑单细胞基因表达地图诉说惊人发现

Defining the earliest step of cardiovascular lineage segregation by single-cell RNA-seq

心脏是发育过程中形成的第一个器官。心脏有4个不同区域（心室和心房）。细胞不同功能不同：心肌细胞（cardiomyocytes）负责不停抽吸、血管细胞（vascular cells）形成内壁和血管，起搏细胞（pacemaker cells）发动心跳。

如果创造心脏的祖细胞（progenitor cells）无法在恰当的时机迁移到正确的位置，分化成特定细胞类型，心脏就会畸形发育，导致严重出生缺陷——先天性心脏病。

心脏再生重要基因

Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer

虽然有关肠道菌群可能在人结直肠癌发展过程中发挥重要作用的说法由来已久，但科学家们对其中的具体过程和分子机制并不清楚。来自哈佛医学院，麻省总医院等处的研究人员证实患有结直肠癌（CRC）患者体内的原发性肿瘤与转移肿瘤中存在相同的细菌，而且这些细菌与肿瘤的生长密切相关，小鼠实验也表明如果通过抗生素处理细菌，也能减少肿瘤的增殖。

麻省总医院的Matthew Meyerson等人分析了人类结直肠癌与具核梭杆菌等相关微生物组之间的关联，他们分析的细菌包括拟杆菌属(Bacteroides)、新月形单胞菌属(Selenomonas)、普雷沃菌属(Prevotella)，发现在转移性肿瘤中的菌株与同一人的原发性肿瘤中发现的菌株高度相似，这说明原发和转移性肿瘤之间的微生物群保持着一定的稳定性。反过来说，那些在原发性肿瘤中没有具核梭杆菌的患者，他们的转移性肿瘤中也缺乏具核梭杆菌。

之后，当研究人员将具核梭杆菌阳性的肿瘤移植到小鼠体内时，这些肿瘤就开始增殖，但具核梭杆菌阴性的肿瘤则无法生长。同时研究人员利用抗生素（甲硝唑）治疗具核梭杆菌阳性的小鼠肿瘤，结果发现肿瘤内的这种细菌数量减少了，肿瘤生长也减缓了。

由此研究人员认为，肿瘤相关的细菌可以搭着癌细胞的“便车”，达到扩散增殖的器官，也许还能帮助这些癌细胞定植。

首次证明细菌可以帮助癌症转移

Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test

科学家朝着癌症研究最热门的方向迈出了重要的一步：一个可以及早发现肿瘤的血液检测——CancerSEEK。

约翰霍普金斯大学的肿瘤学教授Nickolas Papadopoulos领导的研究组开发出这个新方法能通过单一血液检测筛查八种常见类型癌症，这主要是根据对DNA和蛋白的综合分析实现的。研究人员在在1005名肿瘤尚未扩散的患者中，证明CancerSEEK检测癌症的特异性高达99%！这意味着健康人出现假阳性结果的可能性非常低。同时检测癌症的敏感性高达69-98%（取决于癌症类型）。

这一研究成果公布在1月18日的Science杂志在线版上。同期Science上也发布了评论性文章。

Papadopoulos解释道：“将特定的生物标记物与早期诊断结合起来，将会改变癌症筛选的现状，这种方法是基于与药物组合治疗癌症相同的原理。”

能一次筛查八种常见癌症的液体活检技术

（生物通）