新技术揭示成瘾过程中两种神经元的cAMP信号通变化机制

　　利用一种新成像技术将成瘾过程中大脑D1和D2中棘神经元的cAMP信号变化可视化，使得研究大脑回路中任何一种细胞cAMP变化成为现实，为研究成瘾机制和戒断成瘾症状打下基础。

　　

美国佛罗里达 Scripps Research的科学家发现大脑细胞中的一个分子进程可能是药物成瘾的主要驱动力之一，因此可能成为未来成瘾治疗的目标。

科学家于10月22日在《Cell Reports》上发表了他们的发现。他们使用一种先进的成像技术，将暴露于阿片类药物时大脑中与成瘾相关核心区域大脑细胞的活动可视化。他们发现，成瘾时发生的主要大脑细胞变化、帮助维持成瘾行为的关键大脑细胞变化均伴随有一种信号传导系统中的特定变化（并可能受这种变化的驱动），其中涉及一种环AMP（cAMP）信使分子。

该研究的资深作者，Scripps研究所神经科学系教授兼联合创始人Kirill Martemyanov博士说：“我们的发现表明，逆转这些cAMP变化的干预措施将有可能减少成瘾症状，如渴望药物和戒断烦躁不安。”

药物过量每年在美国导致约70,000人死亡，其中大多数涉及阿片类药物，并且总体上估计药物成瘾或依赖性影响了数千万的美国人。然而，研究人员从未找到过成瘾的有效治疗方法。这主要是因为缺乏研究成瘾过程背后的大脑深层分子机制的技术。

去年，Martemyanov的团队与同样在Scripps Research的Ronald Davis博士的实验室合作，开发了一种可以帮助进行此类研究的工具：一种小鼠基因工程化传感器系统，能够实时记录任何类型神经元的cAMP水平。cAMP分子在神经元中起内部信使的作用，能够将嵌入细胞膜外的受体的信号传递到细胞内部。到目前为止，神经生物学的这一领域对于科学家来说还相对模糊。

在这项新研究中，科学家们使用他们的传感器系统来追踪特定神经元中cAMP的水平——这些神经元构成了称为伏隔核（nucleus accumbens）的大脑结构，这是大脑奖励和动机系统的核心组成部分，成瘾主要破坏这一部分。与其他滥用药物一样，阿片类药物会导致多巴胺大量涌入伏隔核。当这种情况反复发生时，奖励和动机的处理方式就会发生变化，这种变化在很大程度上造成了成瘾的行为特征——包括对药物的耐受性增强而因此需要更高的剂量，以及药物渴望和停药时发生的烦躁不安。研究人员希望了解：随着反复的阿片样物质暴露，伏隔核神经元中多巴胺受体的cAMP信号通路将如何发生变化，以及这是否可以解释伏隔核功能的变化。

科学家发现，注射吗啡以及随之而来的多巴胺大量注入伏隔核中，导致构成这种大脑结构的两种对多巴胺敏感的神经元类型（D1和D2中棘神经元，D1 and D2 medium spiny neurons）的cAMP信号发生独特明显的变化。最初的吗啡剂量使D1神经元（其活动与积极的奖励体验有关）的cAMP信号对多巴胺的反应要比D2神经元（D2神经元抑制回馈信号）明显强得多。

相比之下，研究小组发现，用每天重复吗啡暴露来模拟会导致成瘾的长期吸毒，这两种神经元的活动平衡——通过它们对多巴胺的cAMP响应中可以反映出来——明显向抑制性D2神经元的方向偏移。抑制性D2神经元。研究人员认为，这些神经元的适应可能是由于成瘾的发展导致耐受力下降和戒断烦躁不安的原因。

Martemyanov实验室的博士后研究人员Brian Muntean博士说：“看到cAMP反应的这些变化，确实帮助我们了解了伏隔核中这两种不同的神经元群体如何同时接受刺激，并同时产生了不同的结果。”他是该研究的第一作者，并完成了cAMP报告工具开发的大部分工作。

Martemyanov和他的团队现在计划观察逆转这些cAMP变化是否可以消除或减少动物模型成瘾的行为迹象。他们还打算使用其cAMP报告工具来研究影响阿片类药物成瘾敏感性的基因。在最近发表在《PLoS Biology》上的一项相关研究中，Martemyanov的研究小组表明，一种与神经精神疾病（称为I型神经纤维瘤病）相关的基因在纹状体神经元中起作用，以增强吗啡的奖励作用并调节多巴胺向cAMP的信号传导。

Martemyanov说：“使用这种用于cAMP反应成像的新工具，我们现在可以研究大脑中的各种回路，以了解cAMP信号如何构成认知和动机过程的基础，甚至可以追踪那些精神疾病（如抑郁症）的机制。”

期望不远的将来游戏成瘾机制和戒断机制也能得以揭开。