Cell子刊：将欲取之，必先与之——杀死肿瘤细胞的新方法

　　“我们知道，随着肿瘤在体内扩散或转移，它会导致器官衰竭。我们的研究结果指出了一个可能的解释：如果肿瘤杀死周围的细胞，这时候就没有足够的健康细胞供器官继续发挥功能。”

　　

剑桥大学Gurdon研究所的一组研究人员发现肿瘤可通过对邻近的健康组织产生不利影响，而为自身的生长提供空间。这种现象的机制，为癌症治疗提出了一种强大的新方法。

这一研究发现公布在Current Biology杂志上，由剑桥大学Gurdon研究所的Eugenia Piddini领导完成。

不受控制的增殖是癌细胞的主要标志，但是越来越明显的是，肿瘤的生长受到与周围细胞相互作用的影响。在某些情况下，相邻细胞可刺激或抑制肿瘤的生长，但目前还不清楚肿瘤是否相互地影响周围的正常细胞。

一种看法认为，正在生长的肿瘤可杀死周围的宿主组织，从而为自己提供空间。这一建议是基于在果蝇中观察到的细胞竞争（Cell competition）现象，在这个现象中，野生型细胞杀死相邻的含有害突变的细胞，作为一种质量控制形式，来保持适当的组织功能。反过来，野生型细胞可被某些获得致癌突变的细胞（所谓的supercompetitor细胞）杀死。

而Piddini研究组的一项研究中证实，细胞竞争实际上在肿瘤生长过程中起着至关重要的作用，特别是在果蝇成虫的后肠。

果蝇中肠特别适合用于研究细胞竞争在肿瘤形成中的作用，因为它酷似哺乳动物肠道，具有很高的细胞周转率，并不断产生分化细胞的肠道干细胞（ISCS）。重要的是，与大肠癌相关的哺乳动物致癌基因的果蝇同源基因发生突变，如结肠腺瘤性息肉病（Apc）基因，可引起果蝇肠道肿瘤。此外，Piddini研究小组先前已表明，细胞竞争在这个组织中发挥主要作用，从而使健康细胞可杀死变弱细胞。

Apc基因突变可高度激活Wnt信号通路，从而导致成年果蝇中肠中良性肿瘤（即腺瘤）的增生和形成。所以Piddini研究团队通过成年果蝇中肠后部的体细胞重组，诱导APC−/−ISCS，发现来自于这些突变ISCs的克隆，均大于对照野生型克隆，并形成突入肠道的瘤状结构。

为了确定这些腺瘤细胞是否诱导细胞竞争，研究人员通过检测caspase的激活，测量了邻近组织的细胞凋亡。虽然凋亡细胞随机分布在控制的肠道内，但是在APC−/−腺瘤周围的凋亡细胞数量增加了四倍，从而明确地表明，生长中的腺瘤可通过细胞凋亡除去周围的宿主细胞。

引人注目的是，研究人员发现，生长在中肠（含有APC−/−腺瘤）的野生型克隆，大小是生长在基因相同的野生型肠道的对照克隆的四分之一，随着时间的推移，它们的数量急剧下降。因此，APC−/−腺瘤似乎作为supercompetitor细胞，用细胞竞争来杀死周围的宿主组织。

Piddini认为，这一发现可能有助于解释肿瘤病理学的一个重要方面。她在一份新闻稿中说：“我们知道，随着肿瘤在体内扩散或转移，它会导致器官衰竭。我们的研究结果指出了一个可能的解释：如果肿瘤杀死周围的细胞，这时候就没有足够的健康细胞供器官继续发挥功能。”

研究员接下来测试了“抑制野生型肠细胞的细胞凋亡，是否将通过细胞竞争而防止其消除”。在克隆诱导后，他们在整个后肠中表达两种不同的凋亡抑制剂，在祖细胞和分化细胞中，结果野生型克隆的生长完全恢复。

值得注意的是，腺瘤的生长同时降低到一个点，在这个点上APC−/−克隆与野生型克隆大小相同。因此，细胞竞争是成年果蝇中肠中APC−/−腺瘤增生所必需的。

鉴于其在调节细胞增殖和细胞死亡中的作用，包括在果蝇肠道，Jun N末端激酶（JNK）信号通路可能参与肿瘤诱导的细胞竞争；这可通过观察含有APC−/−腺瘤的肠道（而不是对照野生型或APC−/ +杂合肠道）中的JNK活化，而得以证实。这种JNK超活化发生在腺瘤及周围细胞中。当整个肠道上皮细胞中的JNK信号通路被抑制时，野生型克隆大小恢复，APC−/−腺瘤的生长受到明显的抑制。选择性地抑制APC−/−细胞或正常组织中的JNK信号表明，这种途径是前者增殖和后者通过细胞竞争而消除所必需的。

这些结果指出了一种新的癌症治疗替代策略，将重点从试图杀死肿瘤细胞，转移到通过阻止细胞凋亡而使周围宿主组织保持存活。Piddini说：“这听起来有悖常理，不鼓励细胞死亡，这就意味着你不攻击肿瘤本身。”然而，这应该有助于阻止（或至少延迟）导致癌症致死的器官衰竭。一种更强大的方法可能是破坏JNK信号，因为这将同时抑制肿瘤细胞的生长，同时防止健康细胞损失以及肿瘤诱导的细胞竞争。”