Science杂志最受关注的文章（5月）

　　这项发表在《Science》杂志上的新研究首次揭示了AMPA受体在其天然状态下的结构。这一发现可能导致人们对神经系统紊乱和疾病背后的机制有了新的认识。

　　

生物通报道：美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：

Architecture and subunit arrangement of native AMPA receptors elucidated by cryo-EM

科学家揭示了大脑中与学习、记忆、行为和情绪相关的关键受体的结构。

这项发表在《Science》杂志上的新研究首次揭示了AMPA受体在其天然状态下的结构。这一发现可能导致人们对神经系统紊乱和疾病背后的机制有了新的认识。

“这些是大脑的基本电子开关，”通讯作者、Jennifer和Bernard Lacroute神经科学终身席位高级科学家、霍华德休斯医学院研究员Eric Gouuux说。“如果这些开关不能正常工作，那么大脑就不能正常工作。它会导致癫痫发作、记忆力丧失和神经退行性疾病，如阿尔茨海默。”

俄勒冈健康与科学大学（OHSU）和美国能源部太平洋西北国家实验室的研究人员使用低温电子显微镜和靶向质谱来揭示啮齿类动物AMPA受体的结构和亚单位排列。AMPA受体被神经递质谷氨酸激活，形成可渗透的离子通道，在整个神经系统的细胞间传递信号。

通过辨别啮齿类动物的工作结构组成，科学家可以在人脑的尸检样本中分离出相同的结构，并进行了比较。随后，研究人员很快就会发现健康AMPA受体的结构和组织与神经退行性疾病患者的结构和组织之间的差异，事实上，OHSU的科学家们正在进行这项工作。

“这太令人兴奋了，”OHSU说。“我们还不能肯定，但我们要做的是了解这些受体在人类毁灭性疾病中的不同，这些疾病目前几乎没有治疗方法。如果我们能对这种疾病的机制有了新的认识，它将为治疗提供新的方向。”

Unbiased detection of CRISPR off-targets in vivo using DISCOVER-Seq

自从CRISPR基因组编辑技术问世以来，它已经显示出了治疗许多棘手疾病的巨大希望。然而，科学家们一直在努力确定与治疗有关的细胞类型的潜在非靶向效应，这仍然是临床转化的主要障碍。现在，Gladstone研究所和创新基因组学研究所（IGI）的一组科学家与AstraZeneca合作开发了一种可靠的方法来实现这一点。

CRISPR通过在特定位置切割DNA来编辑一个人的基因组。挑战在于确保该工具不会在DNA上的其他地方进行切割，即所谓的“脱靶效应”，可能会产生不可预见的后果。

《Science》杂志的一项研究，两位第一作者，Beeke Wienert和Stacia Wyman，找到了解决这个问题的新方法。

“当CRISPR切割时，DNA就会断裂，”Wienert博士说，他之前在Jacob E.Corn的IGI实验室工作，现在是Gladstone研究所Bruce R.Conklin实验室的博士后学者。“因此，为了生存，细胞招募了许多不同的DNA修复因子到基因组中的特定位置来修复断裂，并将切割端重新连接在一起。我们认为，如果我们能找到这些DNA修复因子的位置，我们就可以确定被CRISPR切割的位置。”

为了验证他们的想法，研究人员研究了一组不同的DNA修复因子。他们发现其中一个叫MRE11的是对切口的第一反应者。根据MRE11，科学家们开发了一种新技术，名为DISCOVER-Seq，可以识别出CRISPR在基因组中切割的的确切位置。

Gladstone的高级研究员兼IGI的副主任Conklin博士解释说：“人类的基因组非常庞大，如果你打印出全部DNA序列，你最终会得到一部16层楼高的小说。当我们想用CRISPR切割DNA时，就好像我们要在小说的某一页上删除一个特定的词。”

Convergent regulatory evolution and loss of flight in paleognathous birds

自达尔文时代以来，科学家们一直在想，像鸸鹋、鸵鸟、几维鸟、食火鸡等不会飞的鸟类是如何联系在一起的，几十年来，人们怀疑它们可能拥有一个共同的祖先，为了植根大地的生活而放弃了天空。

到了21世纪初，使用基因工具的新研究推翻了这一说法，转而指出了另一种观点，即在整个历史中，无飞行性进化了很多次。然而，关于进化是否在这些独立的鸟类谱系中拉动了相似或不同的遗传杠杆的问题仍然没有答案。

哈佛大学的一个研究小组认为，他们如今可能已经找到了部分答案。

根据对十多只不会飞的鸟类（包括一只已经灭绝的恐鸟）的基因组的分析，由FAS信息学小组主任Tim Sackton，组织和进化生物学教授Scott Edwards领导的一个研究小组发现，虽然不同物种的基因组在蛋白质编码上有着广泛的多样性，但是当它们进化出不飞性时，似乎都转向了相同的调控途径。

Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro

在过去的几十年里，人们尝试了改变培养材料，共培养以及三维培养等很多方法，但始终未能建立一个简单高效，稳定的功能细胞体外培养体系。

为解决这一问题，邓宏魁研究组以体外培养过程中快速失去功能的人原代肝细胞为研究对象，筛选到5种化学小分子的组合（5 compounds，5C）并利用它们在体外成功实现了肝细胞功能的长期维持。在长达一个月以上的培养过程中，5C组合抑制了肝细胞的去分化，细胞整体基因表达谱与体内的肝细胞高度相似，并长期维持了白蛋白分泌、尿素合成、药物代谢等肝细胞的功能。

肝细胞在体外药物代谢及药物研发方面具有重要的实用价值，然而长期以来功能维持条件的缺失极大限制了肝细胞的应用。在邓宏魁研究组新建立的5C培养体系中,体外培养的肝细胞能合成与体内水平相似的药物代谢酶，并具有长期维持药物代谢能力，极大拓展了其在药物代谢、药物相互作用和药物毒性方面的应用。

Complex signal processing in synthetic gene circuits using cooperative regulatory assemblies

合成生物学家在活细胞的基因电路中增加了高精度的模拟变数字信号处理。这项研究在《Science》杂志上在线发表，极大地扩大了化学、物理和环境工程师们可用于提示工程生物的程序化反应。

波士顿大学（BU）的Ahmad "Mo" Khalil、莱斯大学的Caleb Bashor和麻省理工学院、哈佛大学、Broad研究所和布兰迪斯大学的同事们利用一种称为协同装配（cooperative assembly）的生化过程，设计出既能解码频率相关信号又能进行动态信号过滤的基因电路。

“你可以把协同性看作是一种信号处理功能，它可以给你一个模拟-数字转换器，这是一种可以把基本上线性的东西转换成开关式的装置，”这项研究的共同发起人、莱斯大学布朗工程学院生物工程助理教授Bashor说。

合成工程协同装配装配使研究人员能够以细胞天然的优雅方式地执行复杂任务的组合信号处理，如胚胎发育和分化。

“这项工作是关于合成生物学的巡演，解决了细胞如何在DNA水平上处理信息的一个主要问题，”伦敦帝国理工学院生物工程系合成基因组工程的读者Tom Ellis说。“众所周知，大自然只使用很少的材料就完善了非常强大的信息处理，但由于人类细胞的复杂性，对其工作原理的精确反卷积实际上是不可能的。通过重现人类细胞在DNA水平上处理信息的方式，但在一个简单的部分合成酵母细胞模型中，他们能够重现第一原理的复杂信号。这是一个很好的例子，说明如何像工程师一样思考，可以开启一种回答主要生物学问题的新方法。”

在自然界中，细胞通常必须根据灰色信息做出黑白决策。例如，假设一个细胞有一个基因，允许细胞在高酸性环境中生存，但激活这个基因并获得保护需要大量的能量。经过数十亿年的自然选择，过早或过晚激活基因的细胞会被那些在最佳时间做出决定以确保生存并消耗最少能量的细胞所击败。

“这种精度也是合成电路所希望的理想特性，”Bashor说。他于2018年加入莱斯大学，几年前在BU博士后期间开始了这个项目。“自然细胞常常通过一个叫做协同自组装的过程来完成，在这个过程中，几个叫做转录因子的蛋白质自组装成一个更大的复合体。只有当它们走到一起时，开关才会打开。”

Bashor、Khalil和同事们发明了一种合成蛋白质组分的模块化系统，可以组装成不同大小的复合物。在这个系统中，工程单元被编程为根据工程师希望用来激活电路的任何输入来产生装配部件。例如，在他们的实验中，Bashor、Khalil和同事编程让酵母对两种不同的药物产生反应，这两种药物通过微流控装置以不同的浓度给药。

这样，酵母内部产生的组分分子浓度随着模拟输入（试验室中药物的浓度）的变化而升高和降低。

“基本上，这些组件通过非常弱的交互作用相互绑定，”Basho说。“但是，所有这些弱的交互作用加起来，在一个更大的复杂中，是非常紧密的。所以，如果周围很少有漂浮时，它们就不会形成复合体。当达到一个临界浓度时，它们才会互相看到，进而基本上可以聚在一起形成复合体。”

响应的敏锐性——在准确的预定时间迅速发生反应——是数字精度的关键。Bashor和Khalil设计了包含多达两个转录因子成分和六个转录因子成分的激活复合物，他们的实验表明，复合物越大，临界反应越强烈。

“将这种类型的反应转化为转录因子是使我们能够对细胞进行编程，以执行多种复杂功能的核心，例如Boolean逻辑、时间相关滤波，甚至频率解码，”文章的共同通讯Khalil作者说。

（生物通）