Science杂志最受关注的文章（7月）

　　这两项研究克服了CRISPR技术的主要缺点，为基因工程和基因治疗提供了一种强有力的新选择。

　　

生物通报道：美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：

Transposon-encoded CRISPR-Cas systems direct RNA-guided DNA integration,

CRISPR技术红得发紫，也备受诟病，其中的两大问题在于脱靶效应和效率低。近期两大顶级杂志，Science和Nature分别公布了Broad研究所张锋研究组和哥伦比亚大学Sam Sternberg研究组（刚从加州大学伯克利分校Jennifer Doudna实验室转入哥伦比亚大学）两项相似的研究成果：利用细菌跳跃基因，将DNA序列精确地插入基因组而不切割DNA。

这两项研究克服了CRISPR技术的主要缺点，为基因工程和基因治疗提供了一种强有力的新选择。

“跳跃基因”又叫转座子，它们无处不在，每个生命领域都携带这些DNA序列，它们利用转座酶从一个位置“跳”到另一个位置，事实上，有接近一半的人类基因组是由跳跃基因组成的。

张锋研究组从蓝藻中抽提了一种转座酶，他们将其命名为CAST，即CRISPR相关转座酶（CRISPR-associated transposase）。Sternberg研究组的新技术则称为INTEGRATE（Insertion of transposable elements by guide RNA-assisted targeting），利用跳跃基因将DNA序列插入基因组而不切割DNA。

“目前的工具就像分子剪刀，切割DNA，但实际编辑是由细胞自身的DNA修复机器完成的，”Sternberg博士说。 “你是受到细胞的支配，来完成这项工作的。”

Large-scale ruminant genome sequencing provides insights into their evolution and distinct traits

反刍动物家族庞大，从鹿到羚羊，以及绵羊、山羊、牛等其他野生亲缘动物，它们在全球许多生态系统中繁衍生息。体型从马来西亚的鼠鹿到非洲长颈鹿大小不等。

发表在《Science》杂志上的这项研究由昆明动物研究所的王文（Wen Wang）和张国捷（Guojie Zhang）以及丹麦哥本哈根大学的Rasmus Heller领导，还包括加州大学戴维斯分校进化与生态及基因组中心的Harris Lewin教授。

反刍动物是世界农业系统的重要组成部分。仅在美国，农场和牧场估计就有9500万头牛、 520万只绵羊和200万只山羊。

“随着世界各地的生态系统开始受到气候变化影响，了解它们的基因及其变异有助于保护受威胁和濒危的反刍动物物种。还可以提供资源减轻气候变化对农产品（如养牛）的影响，以便更适应温暖、干燥的气候，”Lewin说。

研究小组生产了超过40万亿个碱基对的原始DNA序列，并将它们组装成44个物种的基因组。根据这些数据，他们为反刍动物创造一个新的家谱——在3200万到3900万年前反刍动物成为一个群体，最大的（长颈鹿）和最小的（鼠鹿）位于最早期的一些分支上。

“这项研究所产生的数据为生态和经济上重要的哺乳动物群体提供了一个基本的基因组路线图，”主持地球生物起源项目的Lewin说。该项目旨在对地球上所有真核生物的遗传密码进行排序，已知物种约150万种，包括所有植物、动物、原生动物。还有真菌。“这是一个巨大的资源，不仅是为了了解进化如何塑造反刍动物，而且也是为了了解理想和不理想特征（如遗传疾病）的基础。”

Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota

当Vayu Maini Rekdal第一次使用微生物时，他做出了一个不错的酵母面包，那时，年轻的Maini Rekdal和大多数厨房新手一样没有考虑过这些微生物背后的关键化学反应。

而且更重要的是，这些面团穿过消化系统时，生活在肠道中的数万亿微生物帮助身体分解面包，吸收营养。由于人体不能消化某些物质，例如所有重要的纤维，因此需要依靠微生物完成化学反应。

“但这种微生物代谢也可能是有害的，”Maini Rekdal说，他现在是加州大学旧金山分校Emily Balskus教授实验室的研究生，在他作为第一作者的一篇Science论文中，他们发现肠道微生物也可以“吃”药物，这会产生危险的副作用。 “也许这种药物不会达到它在体内的靶标，也许它会突然变得有毒，也许它会有所帮助，”Maini Rekdal说。

在这项最新研究中，研究人员第一次发现了微生物组如何干扰药物：我们体内的细菌会对帕金森病的主要治疗方法：左旋多巴（L-dopa）产生干扰，而且他们也们确定了数万亿种细菌中的哪些细菌负责降解药物，以及如何阻止这种微生物的干扰。

Spatiotemporal structure of cell fate decisions in murine neural crest

人体是由数百种细胞组成的，包括肌肉细胞、脂肪细胞、神经细胞等。它们分工明确，勤勤恳恳地完成自己的工作。不过别忘了，这些细胞都是从单个原始细胞开始的。未分化的原始细胞如何选择它们的最终命运？这个问题多年来一直困扰着生物学家。

如今，美国哈佛医学院、瑞典卡罗林斯卡医学院以及奥地利维也纳医科大学等机构的研究人员发现了细胞选择背后的分子逻辑，这些线索可以告知它们的命运。这项成果于上周五发表在《Science》杂志上，表明细胞在成熟的道路上面临一系列的分叉口。

通讯作者之一、哈佛医学院的副教授Peter Kharchenko表示：“一个祖细胞可以成为任何细胞，但这种选择是如何实现的？这项研究尝试定义了细胞选择背后的分子逻辑。我们认为这些结果可帮助我们了解细胞如何决定自己的命运，以及细胞在分化过程中可能出现的问题。”

这项研究是在神经嵴细胞（neural crest cells）上开展的。结果表明，细胞的命运决定分三个阶段进行：竞争性遗传程序的激活，逐渐偏向其中一个程序，以及最终的细胞定型（cell commitment）。

研究人员强调称，此处的研究结果仅仅与神经嵴细胞有关，不过可采用同样的方法来探索其他组织的细胞分化。他们补充说，目前还不清楚其他组织、器官和生物体是否遵循类似的细胞分化机制。

他们称，除了揭示生物学中的一个基本问题，这项研究还能够帮助人们了解干细胞的哪个方面出了错，导致细胞“走错路”，变成恶性细胞。此外，它也为培养治疗用的人工神经组织提供了新技术。

Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition

近日，郑州大学第一附属医院孙莹璞/徐家伟课题组、清华大学生命科学院颉伟课题组合作研究揭示了人类早期胚胎发育组蛋白修饰重编程规律，发现人类早期胚胎发育染色质独特的亲本到合子表观基因组的转换模式，提出“Epigenome rebooting（表观基因组重启）”模型。研究成果以“Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition”（人类亲本-合子转变中组蛋白修饰重编程）为题，以研究论文的形式于2019年7月4日在Science（《科学》）在线发表。郑州大学第一附属医院孙莹璞教授、清华大学颉伟研究员以及郑州大学第一附属医院徐家伟教授为本文通讯作者，夏炜坤博士（清华大学）、徐家伟教授（郑州大学第一附属医院） 、于广博士（清华大学）、姚桂东副研究员（郑州大学第一附属医院）为本文共同第一作者。

表观遗传学修饰参与基因表达调控并调控个体发育。在哺乳动物早期发育过程中，卵母细胞受精形成具有全能性的受精卵，并经过细胞分裂与分化形成植入前囊胚，后者包含具有多能性的内细胞团。伴随着发育的进行，表观遗传学修饰经历了剧烈的重编程。

近年来，以小鼠等模式生物为研究模型，DNA甲基化、染色质开放性、染色质高级结构以及组蛋白修饰等表观遗传学特征的动态变化过程和规律都逐渐被揭示。在小鼠卵细胞发育晚期组蛋白修饰H3K4me3和H3K27me3会以非经典的形式分布，并通过母源继承的方式传递到胚胎中调控子代的基因表达和发育。由于人类卵细胞和早期胚胎样本稀缺性以及极低量细胞组蛋白修饰技术的缺乏，人类早期胚胎发育中组蛋白修饰的重编程规律以及功能并不清楚。

研究团队优化并建立了可识别低至50个细胞中的组蛋白修饰染色质定向捕获分割技术（CUT&RUN），并针对人类早期胚胎样本进行了优化，进一步在人类卵母细胞、合子基因组激活（ZGA）前后胚胎和内细胞团等时期检测了H3K4me3和H3K27me3的动态变化，在ZGA后的胚胎中检测了H3K27ac的分布：研究发现人类早期胚胎发育过程中的组蛋白重编程经历了和小鼠不同的动态变化。在人卵细胞中，H3K4me3没有呈现非经典的分布模式，而依然集中分布于基因的启动子区域。

同时，H3K27me3依然富集于它的经典靶位点—发育基因的启动子区域。在受精后，不同于小鼠中母源H3K27me3能维持较长的时间，人类的H3K27me3在ZGA前被大规模地去除；H3K4me3则在ZGA前出现在许多启动子区域以及基因远端开放区域。

（生物通）