Nature：这些基因帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击

　　最近，加拿大和美国的研究人员利用CRISPR筛选工具来寻找那些帮助癌细胞逃逸的基因。他们利用六种癌细胞模型，鉴定出180多个基因。这些基因的删除使得癌细胞对T细胞介导的毒性更敏感或更不敏感。

　　

在癌细胞出现时，人体先后派出了自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞对其进行攻击。当然，癌细胞不会坐以待毙，它们发生变化，使其不受免疫细胞的注意和攻击。逃避T细胞不仅可以让癌细胞扩散，还可以让它们耐受免疫疗法。

最近，加拿大和美国的研究人员利用CRISPR筛选工具来寻找那些帮助癌细胞逃逸的基因。他们利用六种癌细胞模型，鉴定出180多个基因。这些基因的删除使得癌细胞对T细胞介导的毒性更敏感或更不敏感。这项成果于9月23日发表在《Nature》杂志上。

文章的共同第一作者、加拿大多伦多大学唐纳利细胞与生物分子研究中心的Keith Lawson表示：“免疫系统与癌症之间有着旷日持久的战争，免疫系统试图寻找癌细胞并杀死它，而癌细胞的任务就是逃避这种杀戮。”

Lawson及其同事对一组小鼠癌细胞系进行了全基因组CRISPR筛选，其中包括乳腺癌、结肠癌、肾癌和皮肤癌模型。此次筛选针对19,000多个蛋白编码基因，在抗原特异性细胞毒性T细胞存在或不存在的情况下培养经CRISPR诱变的细胞。

之后他们开始寻找基因，这些基因一旦受到干扰，就会让癌细胞对T细胞的攻击变得更敏感或更不敏感。总的来说，他们确定了182个核心癌症固有的免疫逃逸基因。

利用癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）中的数据，研究人员证实这些免疫逃逸基因与干扰素γ应答、白细胞比例以及PD1耐药性之间存在关联。他们还指出，核心T细胞抑制类别与淋巴细胞浸润、细胞溶解指数、淋巴细胞和CD8+ T细胞比例之间呈正相关。

在这182个免疫逃逸基因中，多个基因与预期的通路有关，包括抗原呈递、Jak-Stat信号通路和NFκB信号通路。不过也有不少基因之前并没有与免疫逃逸相关联，如参与自噬的基因。他们发现，在抵抗细胞因子IFNγ和TNF诱导的毒性时需要自噬通路的参与。

然而，研究人员也注意到，当一些自噬相关基因被成对删除时，这些细胞可能会耐受T细胞活性。这个结果表明，用靶向自噬基因的疗法来治疗另一自噬基因突变的患者可能会适得其反，并强调了理解遗传相互作用的重要性。

通讯作者、多伦多大学的医学遗传学教授Jason Moffat表示：“我们发现了这种基因依赖性的完全逆转。我们一开始根本没有预料到这一点。这表明，遗传背景（也就是存在哪些突变）在很大程度上决定了引入第二种突变会不会对治疗产生影响。”（生物通 薄荷）

原文检索

Lawson, K.A., Sousa, C.M., Zhang, X. et al. Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2746-2