华人学者Nature子刊发文：以前被忽略的“遗传垃圾”在皮肤细胞分化和再生中起关键作用

　　分子研究对皮肤再生产生了新的认识

　　

随着空气的不断干燥和温度的下降，每年与手和皮肤干燥作斗争的时刻开始了。而近期一项美国西北大学的新研究发现了在皮肤深处控制皮肤修复和更新的新机制。

这一发现公布在Nature Communications杂志上。

皮肤的屏障功能能抵抗冬季的寒冷，并为我们的身体保水。皮肤的外层表皮不断翻新，替换死细胞或受损的细胞，产生新的细胞增强屏障功能，治愈损伤。

负责这项研究的西北大学的鲍小敏（Xiaomin Bao，音译）说：“每个月我们都覆盖上一层新的表皮。问题是这个过程涉及什么机制？”

遗传垃圾

科学界已经了解了不少有关蛋白质的知识，这些蛋白质是各种细胞活动的主力军。但是，蛋白质仅由不到2％的人类基因组编码。关于内含子，依然仍存在许多谜团。

最开始科学家们认为内含子不过是“遗传垃圾”，但实际上它们在整个组织的寿命中，在调节RNA转录中起着至关重要的作用。RNA转录是基因表达的第一步，将来自DNA的信息复制到RNA中，然后将其用作合成蛋白质的模板，驱动细胞的特定功能。根据转录终止的位置是在内含子中还是在基因的末端，表皮干细胞将保留为干细胞或成为特定的细胞屏障功能。虽然众所周知转录会在基因的末端结束，但Bao的实验室发现了相互矛盾的数据。

她说：“我们发现了许多转录终止的位点不仅在基因的末端，而且经常在基因中间的内含子内。即使相同的基因在表皮干细胞与终末分化细胞中也可能具有不同的转录终止方式。”

这一发现可能适用于人体中更多的自我更新的再生系统。未来的研究也可能会对癌症研究产生影响。

至关重要的技术

皮肤细胞在研究中越来越受欢迎，部分原因是其具有再生特性，并易于在培养物中生长。这使研究人员可以应用各种最新技术。Bao的实验室通过在培养皿中生长皮肤细胞并再生皮肤组织，可以对这种快速生长的组织进行实验，确定DNA中的分子机制和调控元件。

该团队使用了一种新颖的基因组技术，可以精确定位转录的终止位置。他们也整合了蛋白质组学方法，确定了可读取内含子中特定调控序列的RNA结合蛋白。研究人员进一步利用CRISPR技术删除了内含子中的基因组序列，这提供了直接证据证明内含子在调节基因表达中的重要作用。

在进行这项研究之前，尚不清楚内含子是否控制皮肤干细胞和终末分化状态（例如，参与形成皮肤屏障的细胞）之间转换的机制。大多数研究忽略了内含子，尽管它们比人类基因组中的蛋白质编码区（外显子）占据多达10到20倍的序列。

研究表明，不同的基因可能涉及不同组的RNA结合蛋白，用以识别其内含子中的调控序列。这些RNA结合蛋白可帮助成熟的RNA“决定”是尽早剪切转录，还是由于蛋白质可利用性的变化而在分化过程中忽略内含子内的终止位点。

“我们才刚刚开始意识到内含子在人类健康和疾病中的作用。”

这项研究的结果可能会产生更广泛的影响，因为调节皮肤细胞的过程几乎绝对不限于皮肤细胞。 未来对其他系统（包括其他上皮组织）的研究可能会发现相似的模式。

“我们非常希望这一发现是了解过去忽略的事情的第一步。由于非编码基因组的贡献，在这种情况下，特别是内含子的贡献，这一信息对于基因表达是具有启示性的。”

（生物通）

原文标题：

Epidermal Progenitors Suppress GRHL3-mediated Differentiation Through Intrionic Polyadenlyation Promoted by CPSF-HNRNPA3 Collaboration