前列腺癌药物有望治疗男性黑色素瘤

　　新的研究表明，睾酮通过激活黑色素瘤细胞中一种新识别的非经典睾酮受体ZIP9（由SLC39A9基因编码）促进黑色素瘤的增殖，ZIP9是一种锌转运蛋白，不是任何可用疗法有意针对的，但在人类黑色素瘤中广泛表达。

　　

一项新的研究表明，睾酮通过激活黑色素瘤细胞中新发现的非经典睾酮受体ZIP9(由SLC39A9基因编码)来促进黑色素瘤的增殖。ZIP9是一种锌转运体，并不是任何可用的治疗方法的目标，但在人类黑色素瘤中广泛表达。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania)的研究人员利用老鼠的黑色素瘤模型表明，针对前列腺癌中的雄激素受体(AR)的药物可以有效地用于阻断ZIP9，从而抑制男性的黑色素瘤。研究结果发表在今天的《癌症研究》杂志上。

与女性相比，男性患黑色素瘤和大多数其他癌症的频率更高，结果也更糟。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，到2021年，美国将确诊约106110例新黑素瘤(男性约62260例，女性约43850例)，预计将有7180人死于这种疾病(男性约4600例，女性约2580例)。尽管这种性别差异已经被认识了几十年，但造成这种差异的原因在很大程度上仍然难以捉摸。虽然性类固醇被认为与此有关，但通常认为性类固醇效应所必需的经典雄激素和雌激素受体在大多数黑色素瘤中检测不到。

宾夕法尼亚大学皮肤学副教授、资深作者Todd Ridky博士说:“男性荷尔蒙睾酮增加了黑色素瘤细胞的增殖率，因为它是通过ZIP9而不是前列腺癌中研究得很好的经典睾酮受体发挥作用的。”“虽然目前还没有批准的药物能够抑制ZIP9，但与结构相关的药物，如阿帕鲁他胺(apalutamide)，可以阻断前列腺癌中的经典睾酮/雄激素受体，当给患有黑色素瘤的老鼠服用时，可以减缓肿瘤生长，延长生存时间，但仅限于雄性老鼠。”

这一关于ZIP9的发现可能适用于大多数人类黑色素瘤。这项研究观察了98个人类黑色素细胞病变(普通痣，以及男性和女性的原发性和转移性黑色素瘤)。几乎所有的样本都表达了大量的ZIP9，而经典的睾酮受体在任何一个样本中都检测不到。ZIP9也在许多其他人类组织中表达，这表明在黑色素瘤中的发现可能广泛适用于许多癌症类型。

这项研究首次表明ZIP9是男性和女性癌症差异的决定因素，并在男性雄激素和黑色素瘤病理生物学之间建立了一种新的机制联系。这些发现也建立在宾夕法尼亚大学Ridky实验室之前的研究基础上，那里的研究人员已经证明，雌激素信号通过一种叫做G蛋白偶联雌激素受体(GPER)的非经典雌激素受体抑制黑色素瘤和其他癌症。

在一些癌症和性激素方面，生物学上的男性似乎在两个方面处于不利地位:他们缺乏非经典雌激素活性的保护作用，而睾酮通过ZIP9积极地使肿瘤恶化。潜在的好消息是，这两种性类固醇受体都可能是可药物治疗的。虽然还需要更多的临床试验，但目前批准的前列腺癌药物似乎可以有效地阻断ZIP9。

该研究得到了NIH/NCI的资助(R01 CA163566, 11 R41CA228695)，以及皮肤病学基金会的Stiefel奖。这项工作也得到了宾夕法尼亚大学皮肤生物学和疾病资源中心(P30- 13 AR069589)、黑素瘤研究基金会和国防部的部分支持。