首款用于HER2阳性胃癌的ADC药物！疗效明显优于化疗

　　Enhertu是首个被批准用于HER2阳性胃癌治疗的ADC疗法，与护理相比，它显著延长了患者的生存期。

　　

由阿斯利康/第一三共开发的Enhertu进入欧盟审查:将重新定义胃癌治疗!

Daiichi Sankyo最近宣布，欧洲药品管理局(EMA)已接受HER2靶向抗体结合物(ADC) Enhertu (fam-曲妥珠单抗)（deruxtecan) II类变更申请:用于既往接受过抗HER2方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界区(GEJ)腺癌成人患者的治疗。

EMA人用药品委员会(CHMP)已经开始对Enhertu的上述新适应症申请进行科学审查。Enhertu是Daiichi Sankyo（第一三共株式会社）与阿斯利康合作开发的。

 

欧盟的申请是基于已经在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表的DESTINY-Gastric01 2临床试验，以及DESTINY-Gastric02 2在2021年的最后一次欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上公布的临床试验结果。

 

胃癌的预后较差，特别是在疾病的晚期，只有5%-10%的患者能存活5年。大约五分之一的胃癌被诊断为HER2阳性。对于HER2阳性的晚期或转移性胃癌，推荐的一线治疗是化疗和曲妥珠单抗(HER2靶向单克隆抗体)的联合。虽然HER2靶向治疗在一线转移性胃癌治疗中的益处已被充分证实，但疾病最终会进展，二线治疗选择有限，迫切需要新的HER2靶向治疗。

 

Enhertu是首个被批准用于治疗HER2阳性胃癌的ADC药物。该药物分别于2020年9月和2021年1月在日本和美国获批，用于治疗HER2阳性转移性胃癌或GEJ腺癌患者。

 

值得一提的是，Enhertu首次证明HER2阳性转移性胃癌患者接受化疗和抗HER2治疗后，HER2靶向治疗的总生存期较化疗明显延长(中位OS:12.5个月VS8.4个月)。

 

基于在临床试验中令人信服和强大的疗效，Enhertu将成为此类患者临床治疗的新的护理标准。

 

DESTINY-Gastric01 2是一项开放标签、随机2期临床试验，纳入187例(包括149例日本病例)HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌(定义为:IHC3+或IHC2+/ISH+)既往接受2种或2种以上方案(包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗)但病情进展的患者。

在该研究中，患者按2:1的比例随机分配，每三周接受一次Enhertu(6.4 mg/kg)或由研究人员选择化疗(紫杉醇或伊立替康单药疗法)。

 

结果显示，本研究达到了主要和关键次要终点:与化疗组相比，Enhertu治疗组在客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)方面取得了具有统计学意义和临床意义的改善。

具体数据如下:175例可评价患者中(包括140例日本患者)，独立中心审查(ICR)评估:Enhertu组ORR为51.3% (95%CI: 41.9-60.5%)，化疗组ORR为14.3% (95%CI: 6.4-26.2%)。

在一项预先指定的中期分析中，与化疗组相比，Enhertu组的死亡风险降低了41%。Enhertu组的中位OS为12.5个月，化疗组为8.4个月。

 

DESTINY-Gastric02 2是第一个专门评估Enhertu治疗西方胃癌患者的试验。数据显示，在HER2阳性转移和/或不可切除的胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者中，此前曾接受曲妥珠单抗方案治疗，Enhertu治疗提供了有临床意义和持久的肿瘤正在缓解。

 

在2021年的ESMO会议上发布的数据显示，初步分析中，独立中心审查(ICR)证实的Enhertu (6.4 mg/kg)的总体缓解率(ORR)为38%。

采用Enhertu治疗的患者中，完全缓解(CR) 3例(3.8%)，部分缓解(PR) 27例(34.2%)。

中位随访5.7个月后，中位缓解持续时间(DoR)为8.1个月(95%CI: 4.1-NE)。中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI: 4.2-7.3)。确诊疾病控制率(DCR)为81% (95% CI: 70.6 ~ 89.0)。

 

这些结果与DESTINY-Gastric01的2期临床试验结果一致。在DESTINY-Gastric02试验中，Enhertu的总体安全性与DESTINY-Gastric01试验一致。

 

DESTINY-Gastric02临床试验数据

 

胃癌是世界上第五大常见癌症，也是癌症死亡的第四大原因。晚期或转移性疾病患者的5年生存率仅为5%-10%。

到2020年，全球将有大约100万例胃癌新病例和76.8万人死亡。

胃癌在东亚的发病率要高得多，约占所有病例的一半。胃癌通常是在晚期诊断出来的，但即使是在早期诊断出来的，存活率仍然很低。

大约五分之一的胃癌是HER2阳性的。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤细胞表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能与HER2基因扩增相关。

对于HER2阳性的晚期或转移性胃癌，建议一线治疗为化疗+曲妥珠单抗联合治疗。

曲妥珠单抗是一种抗HER2药物，已被证明与化疗联合使用可提高患者生存率。

然而，在胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗后，29%-69%的患者出现HER2表达缺失，提示HER2表达降低可导致曲妥珠单抗治疗进展。与预后不良有关。对于转移性胃癌患者，如果在初始曲妥珠单抗治疗后出现进展，治疗选择是有限的，而且在世界许多地区没有其他HER2靶向药物可用。

 

2026年ADC药物销售预测(图片来自PMID 33762691)

 

Enhertu是新一代抗体-药物结合物(ADC)，它通过4肽连接物将人源化HER2单克隆抗体曲妥珠单抗(曲妥珠单抗)与一种新的拓扑异构酶1结合。

与这种抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）连接在一起，以靶向将细胞毒性药物输送至癌细胞，与常规化疗相比，它们可以减少细胞毒性药物的全身暴露。

019年3月，阿斯利康和Daiichi Sankyo达成了价值69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu，用于治疗具有不同HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌、肺癌和低HER2表达的乳腺癌。

根据协议，双方将在全球范围内共同开发Enhertu并将其商业化。Daiichi Sankyo将保留对日本市场的独家权利，并将全权负责制造和供应。

到目前为止，Enhertu已经被批准用于2个适应症:

(1)用于接受两种或两种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成年患者的治疗;

(2)用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界区(GEJ)腺癌成人患者。

业界对Enhertu的业务前景非常乐观。今年3月，《自然评论药物发现》杂志发表了一篇文章（抗体药物结合物的肿瘤市场），指出全球抗体药物结合物市场（ADC）预计到2026年将以164亿美元的价格上市，Enhertu将以62亿美元的销售额排名第一。

 (来源:互联网,仅参考)

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