Science子刊：让胰腺癌的化疗更成功

　　圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种使胰腺癌细胞更容易受到化疗影响的药物化合物。在对小鼠的研究中，他们发现有证据表明，该药还可能减少常用来治疗胰腺癌的化疗鸡尾酒FOLFIRINOX(由亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂组成)的一些破坏性副作用。

　　

   

   

图片:圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了一种药物化合物，它使胰腺癌细胞更容易受到化疗的影响。单纯化疗(左图)可导致一定程度的胰腺癌细胞死亡，而加入复合物ATI-450可增强化疗效果(右图)，导致广泛的细胞死亡和肿瘤结构的破坏。胰腺癌细胞显示为绿色。死亡细胞以红色表示。白色箭头也突出了死亡的细胞。

资料来源:PATRICK GRIERSON, LIN LI

胰腺癌是非常难以治疗的。当它被发现时，癌症通常已经到了晚期，病人通常在诊断后活不过一年。积极的化疗方案是一线治疗，但副作用可能很严重，许多肿瘤对治疗停止反应。

现在，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员已经发现了一种使胰腺癌细胞更容易受到化疗影响的药物化合物。在对小鼠的研究中，他们发现有证据表明，该药还可能减少常用来治疗胰腺癌的化疗鸡尾酒FOLFIRINOX(由亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂组成)的一些破坏性副作用。

这项研究发表在12月1日的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。

资深作者、医学肿瘤学家林建华医学博士、医学副教授说:“胰腺癌迫切需要新的更好的治疗方法。”“我们现在使用的药物药效很强，但往往会导致严重的副作用，因此不可能增加更多的化疗。这种新药似乎削弱了癌细胞，使它们对这种特殊的化疗方案更加敏感。事实上，接受化疗加这种药物治疗的老鼠似乎比只接受化疗的老鼠更健康，所以这种新药有可能减轻副作用。”

这种名为ATI-450的药物是一种抗炎疗法，目前正在进行治疗类风湿性关节炎的临床试验。

FOLFIRINOX是胰腺癌的一线治疗药物，但只有大约三分之一的患者在这种治疗后肿瘤缩小。即便如此，这种反应也只能持续6到7个月。副作用很常见，包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、脱发、低血计数和食欲不振。

作为他们研究的一部分，研究人员发现一种名为MK2的分子在允许胰腺肿瘤细胞在化疗中存活方面至关重要。这种分子在胰腺癌细胞中高度活跃，它打开有利于存活和减少细胞死亡的信号通路。由于ATI-450是一种MK2抑制剂，因此是一种很有吸引力的抗肿瘤药物。

“MK2启动了促生存机制，使癌细胞适应化疗的严重压力，”第一作者、医学肿瘤学家Patrick M. Grierson博士说，他是医学助理教授。它还能抑制一种叫做凋亡的细胞死亡，从而防止肿瘤细胞在化疗时死亡。这种新药物会抑制MK2，所以当老鼠在接受化疗的同时接受药物时，肿瘤细胞更容易死亡。”

Lim和Grierson都在巴尼斯-犹太医院的Siteman癌症中心和华盛顿大学医学院治疗胰腺癌患者，他们和他们的同事在实验室中培养的胰腺癌细胞株上测试了该药的效果，在含有人类胰腺癌细胞的老鼠身上，在自然患上胰腺癌的老鼠身上，因为它们的基因更容易患上这种疾病。

与单纯化疗相比，ATI-450联合化疗可使肿瘤缩小约一半。接受联合治疗的小鼠存活时间也更长，在开始治疗后平均存活41天，而单独接受化疗的小鼠平均存活28天。

“近50%的存活率增加是一个显著的改善，”Grierson说。“最重要的是，令人印象深刻的是，这种药物没有加重副作用。对于胰腺癌的化疗有一个担忧，即合并其他药物将使治疗更加难以忍受。我们监测了血细胞计数，评估了小肠和结肠的毒性，我们经常看到限制性毒性，联合治疗的副作用没有恶化。”

Lim补充说:“化疗的很多副作用都是由于一种叫做细胞因子的分子引起的炎症。治疗类风湿性关节炎的一个成功的基准是这些细胞因子的减少，这种药物最初是为这种疾病开发的。我们可能在这些老鼠身上看到了同样的效果。”

研究人员计划继续研究ATI-450对胰腺癌的治疗作用，包括该药物加化疗是否可以与其他研究治疗相结合，如免疫疗法。研究人员还表示，这种药物有可能改善使用类似化疗方案的其他癌症的治疗，包括结肠和其他胃肠道癌症。

文章标题

MK2/Hsp27轴是基因毒性压力下胰管腺癌的主要生存机制