Nature Immunology癌症研究：恢复免疫细胞用于癌症治疗的方法

　　一项路德维希癌症研究发现了如何恢复强大但功能惰性的抗癌免疫细胞亚群，这些细胞通常存在于肿瘤中用于癌症治疗。

　　

 

   

来源:路德维希癌症研究中心

2021年5月24日，纽约——路德维希癌症研究中心的一项研究发现了如何恢复肿瘤中常用于癌症治疗的强大但功能惰性的抗癌免疫细胞亚群。

一项新研究描述了称为白细胞介素- 10的免疫因子协调复兴肿瘤浸润T淋巴细胞。该研究还表明，当该因子与细胞疗法联合应用时，可以消除黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中的肿瘤。研究结果发表在最新一期的《自然免疫学》杂志上。

“第一次,我们发现,晚期疲惫尖可以直接新生,使他们有效的抗癌活性恢复,而这复兴是通过代谢细胞诱导的重组白细胞介素- 10”。

在肿瘤内部，由于缺氧和重要的营养物质被剥夺，最能杀死癌细胞的TILs通常会被推入一种被称为衰竭的迟缓状态。最近的研究已经确定了两种不同类型的耗尽til。其中一种被称为“前体细胞衰竭”TILs，能够以名义效率识别癌细胞，并在免疫治疗PD-1阻断后进行增殖。但它们的后代，“最终耗尽的”肿瘤细胞，才是检测和摧毁癌细胞的最佳设备。但是，它们在功能上是残疾的，容易自我毁灭，完全不能扩散。

“即使是PD-1封锁也不能恢复这些最终耗尽的til的功能，”Ho说。“事实上，许多患者对PD-1阻断没有反应，因为他们的肿瘤缺乏前体细胞耗尽的til，只有晚期耗尽的til。这就是为什么研究人员一直在寻找恢复耗尽的T细胞用于癌症治疗的方法。”

三项证据促成了目前的研究。首先，Ho和他的团队最近表明，最终耗尽的TILs可以通过恢复线粒体的健康在功能上得到恢复。线粒体是细胞中产生能量并帮助调节新陈代谢的豆状细胞器。第二，IL-10已知能刺激抗癌免疫反应，并已在一项早期临床试验中被测试为肺癌治疗药物，尽管结果好坏参半。最后，最近发现IL-10可以恢复线粒体的适应性，并重新编程免疫细胞(即巨噬细胞)的代谢。

Ho和他的同事们想知道IL-10是否也会同样地影响最终耗尽的til。

为了找到答案，他们在过继细胞疗法(ACT)中加入了一种经过改造的、长寿的IL-10 (IL-10/Fc)——注入靶向肿瘤的T细胞来治疗癌症——并在黑色素瘤小鼠模型中测试了这种组合。与单独IL-10/Fc的有限回归和单独ACT的无回归相比，该治疗提高了最终耗尽的TILs的数量和功能，并导致90%的治疗小鼠肿瘤消退和治愈。值得注意的是，80%存活的小鼠对癌症产生了免疫记忆，在治疗两个月后自发地排斥植入的同一肿瘤。

Ho说:“这表明，如果在ACT中加入IL-10，它可以提供长期的预防癌症生长的保护。”

研究人员还在CAR-T细胞上测试了IL-10/Fc, CAR-T细胞被设计成靶向带有特定分子标记的癌细胞。IL-10/Fc处理的CAR-T细胞诱导了大约90%植入结肠癌肿瘤的小鼠完全治愈。

Ho, Tang和同事们发现IL-10/Fc特别作用于最终耗尽的TILs，而不是祖先耗尽的TILs。他们还表明，它重新编程了最终耗尽的TILs的新陈代谢——从它们从营养中提取能量的过程开始。这反过来又导致了它们基因表达程序的彻底改变，从而推动了它们的功能重新激活和增殖。IL-10/Fc对人类til和CAR-T细胞也有同样的作用。

Ho说:“有了IL-10，我们重置了最疲惫的抗癌免疫反应士兵的能量生成程序，恢复了他们杀死肿瘤细胞的能力。”

研究人员目前正在研究代谢重编程改变最终耗尽的TILs基因表达模式的精确机制。他们还在进行临床前研究，以推进他们的发现应用于人类癌症治疗。

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