PNAS：现有药物为治疗儿童白血病开辟了新的可能性

　　一项新的研究表明，在大部分儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）病例中，肿瘤抑制基因TET2沉默。科学家们表明，用现有的药物5-氮杂胞苷治疗可以使该基因重新激活。结果表明，5-氮胞苷可作为儿童ALL的靶向治疗。

　　

“T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)对受影响的儿童和他们的家人来说是一种毁灭性的疾病。五名患病儿童中有一名无法存活。我研究的最终目的是确保所有的孩子都能被治愈。我们的发现可能为5-氮杂胞苷作为一种新的治疗这种疾病的临床研究铺平道路。我们对T-ALL的治疗选择越多，我们打败这种侵袭性癌症的机会就越大，”Link?ping大学生物医学和临床科学系的高级讲师科尔姆·内斯特(Colm Nestor)说，他领导了这项研究。

癌细胞的特征之一是它们失去了细胞的特性。就好像它们忘记了它们应该是，例如，肝细胞、脑细胞或免疫系统细胞。这种身份缺失的原因之一是，在某种类型的细胞中本应活跃的基因被关闭(沉默)，而其他基因被错误地激活。基因的激活和失活是由一个被称为表观遗传修饰的过程控制的，在这个过程中，小的化学基团附着在DNA上，并从DNA中去除。其中一种表观遗传修饰就是DNA甲基化。人们早就知道，dna甲基化的模式经常在癌细胞中改变，因此，改变dna甲基化的药物作为癌症的潜在治疗方法是有趣的。

在最近发表的研究中，研究人员对一种能从DNA中去除甲基的酶TET2感兴趣。在成人白血病中，编码TET2的基因经常受到突变的影响。相反，TET2的有害突变在儿童T-ALL中非常罕见。这使得研究人员推测TET2的功能在儿童白血病中是否以不同的方式受到影响。他们分析了300多名T-ALL患者的癌细胞中的基因表达模式，发现在很大一部分病例中，TET2基因是沉默的。

结果表明，TET2基因经常通过甲基化而沉默。因此，科学家们决定用一种药物5-氮杂胞苷(5-azacytidine)在培养中治疗肿瘤细胞，这种药物可以从DNA中去除甲基。这种药用于治疗成人的某些白血病。

“我们发现，一种DNA似乎高度甲基化的T-ALL细胞，比其他不高度甲基化的细胞对氮杂胞苷更敏感。这种药物实际上通过去甲基化使沉默的TET2恢复，所以这可能是一种针对部分病例的靶向治疗。我们认为氮唑胞苷在这些细胞中可能有双重作用，因为药物本身和TET2都通过去甲基化基因组来杀死癌细胞，”Colm Nestor说。

由于5-氮杂胞苷已经被批准作为一种药物，研究人员希望从实验室的临床前结果到实际治疗T-ALL儿童的路径将比开发新药物所需的时间短得多。

“化疗药物有广泛的效果，可以用于许多患者，但它们也会杀死健康的细胞，并可能产生严重的不良影响。另一方面，靶向治疗只对一小部分患者有效，但非常具体。我们需要大量的药物来治疗复发的患者，以及那些癌症对化疗没有反应的患者，”Colm Nestor说。

这项研究还处于早期阶段。刘的研究人员现在将继续进行实验，以确定激活这些癌细胞中的TET2的效果。另一个问题是5-氮杂胞苷是否可以作为其他类型癌症的靶向治疗。研究小组希望他们的发现将激励其他研究人员在临床研究中测试这种疗法。

Link?ping大学的博士生、这项研究的研究人员之一Maike Bensberg说:“事实上，我们可以使用药物5-氮杂胞苷(5-azacytidine)来靶向TET2的丢失，这让我对这种疗法在未来能帮助T-ALL患者充满希望。”

这项研究的资金来源包括瑞典癌症协会、瑞典儿童癌症基金会、瑞典研究理事会和乔安娜·科扎基金会。

Journal Reference:

1. Maike Bensberg, Olof Rundquist, Aida Selimović, Cathrine Lagerwall, Mikael Benson, Mika Gustafsson, Hartmut Vogt, Antonio Lentini, Colm E. Nestor. TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (34): e2110758118 DOI: 10.1073/pnas.2110758118