利用进化原理可以防止抗生素耐药性

　　eLife发表的一项研究报告称，使用相似但经常互换的抗生素进行序贯治疗是杀死细菌和防止耐药性的有效方法。

　　

   

   

一个装有人类病原体铜绿假单胞菌(绿色)和三种抗生素(标记为A、B和C)的琼脂平板。

eLife发表的一项研究报告称，使用相似但经常互换的抗生素进行序贯治疗是杀死细菌和防止耐药性的有效方法。

这一结果挑战了使用类似抗生素会促进药物交叉耐药性的广泛假设，并表明现有抗生素可以提供未经探索的、高度有效的治疗选择。

“我们目前在抗生素危机,抗生素的过度使用导致抗生素耐药性增加,某些感染治疗变得困难甚至是不可能的,”第一作者Aditi巴特拉说,研究生马克斯普朗克进化生物学和基尔大学的德国。“病原体进化和适应药物的能力是这种耐药性的基础，但进化理论预测，当环境变化迅速时，适应是困难的。我们想测试是否可以使用顺序抗生素治疗来减缓人类病原体的进化并限制耐药性。”

研究小组使用了一种叫做铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)的细菌，这种细菌会导致肺炎和其他人类感染。他们在实验室条件下测试了三种不同的抗生素序列，并测量了它们杀死进化细菌细胞中不同亚群的能力。两组抗生素属于一类称为β-内酰胺的药物，它们有一个共同的结构成分- β-内酰胺环。另一种抗生素的作用机制各不相同。

令研究小组惊讶的是，使用两种β-内酰胺抗生素的治疗在杀死细菌种群方面比一些不相关的抗生素更好。此外，在不同抗生素之间快速切换产生的细菌种群灭绝效果要比在不同抗生素之间切换较慢时要好得多。这表明，抗生素之间的快速切换限制了细菌对药物的适应能力。鉴于这个意想不到的结果，该团队探索了导致这种进化限制的机制。

他们研究了使用最有效的β-内酰胺类抗生素(包括卡苄西林、多力培南和头孢磺啶)治疗的P. aeruginosa种群的生长、耐药情况和全基因组序列的变化。他们注意到，当序列快速切换时，在切换到多力培南的过程中，细菌的生长要比其他两种抗生素低得多，这表明对这种药物的耐药性可能出现得更慢。

他们还研究了药物治疗导致的生理变化是否使细菌对序列中的其他药物产生了耐药性或更敏感。他们发现多力培南自发产生的耐药性比其他两种药物低得多。与其他两种抗生素相比，对这种药物的交叉耐药性也更少。这种交叉抗性的缺乏可能表明存在所谓的附带敏感性;这意味着，对一种药物具有耐药性的突变细胞，对第二种药物的敏感性至少维持了祖先水平。侧支敏感度对于序贯治疗的有效性是非常重要的。

资深作者Hinrich Schulenburg说:“尽管使用类似抗生素的顺序治疗应该会加速耐药性的进化，但我们发现，如果对一种抗生素的耐药性不能轻易出现，而且如果抗生素相互之间表现出间接敏感性，情况就不是这样。”马普进化生物学研究所研究员，基尔大学教授。“具有讽刺意味的是，β-内酰胺类药物的差异交叉耐药特性是影响治疗效果的关键因素，尽管这通常被用于拒绝只使用这些药物的治疗。我们的研究表明，成分抗生素的自发耐药率可以作为序贯治疗的指导原则，并可以提高序贯治疗方案的效力。”

这项研究已经作为eLife的“进化医学:特刊”的一部分发表。欲浏览特刊，请访问https://elifesciences.org/collections/8d9426aa/evolutionary-medicine-a-special-issue。

10.7554 / eLife.68876

High potency of sequential therapy with only β-lactam antibiotics