科学家发现卵巢癌预后不良亚型的新治疗靶点

　　超过50%的卵巢透明细胞癌（OCCC）存在ARID1A基因突变，缺乏有效的治疗方法。科学家发现ARID1A功能的丧失增强了一种促进癌细胞存活的细胞应激反应途径，癌细胞对该途径的药理学抑制变得敏感。

　　

ARID1A肿瘤抑制基因的失活突变是OCCC的遗传驱动因素，OCCC对化疗无效，在所有卵巢癌亚型中预后最差。

“我们研究的目标是发现ARID1A缺失引起的分子变化，这样我们就可以针对它们来实现对这种毁灭性疾病的有效治疗，”张汝刚博士，威斯塔研究所癌症中心副主任，免疫学、微环境与转移项目教授和负责人，本研究的第一作者。“在这项研究中，我们专注于肿瘤赖以生存的应激反应机制，并发现了提供治疗机会的联系。”

内质网(ER)是一种细胞结构，它监督蛋白质的生产，并具有复杂的机制来应对由错误折叠蛋白积累引起的压力。内质网应激反应经常在癌细胞中过度激活，有利于它们在应激微环境条件下的生存。因此，抑制这一机制已被探索为内质网应激反应过度活跃的癌症的治疗方法。

IRE1a/XBP1通路是内质网应激反应的主要信号通路。蛋白肌醇所需酶(IRE1a)感知内质网应激并激活转录因子X-box结合蛋白1 (XBP1)，导致解决内质网应激并促进细胞存活的基因上调。

Zhang和同事发现，ARID1A抑制IRE1a/XBP1通路，因此，卵巢癌中ARID1A的缺失导致通路激活增加，导致癌细胞对上调IRE1a-XBP1的依赖。确实，用选择性IRE1治疗不表达ARID1A的卵巢癌细胞?抑制剂B-I09由于未解决内质网应激导致细胞死亡。

“在某些情况下，癌细胞利用的有利机制也使它们变得脆弱，因为它们变得依赖于某些途径，”张补充说。“如果我们能找到阻断这些途径的方法，我们可能就能利用它们作为杀死癌症的弱点。”

重要的是，这一观察结果在体内得到了证实，因为B-I09治疗降低了arid1a灭活卵巢肿瘤小鼠模型的肿瘤负担并提高了生存期。

治疗耐药使癌细胞逃脱单一药物治疗的影响，联合策略为这一重大挑战提供了解决方案。因此，研究人员测试了IRE1a抑制与组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)抑制的结合，这对arid1a突变型癌症也有效。由于HDAC6调节错误折叠蛋白的降解，该团队假设这两种治疗可能协同抑制arid1a突变型癌症。

“我们的研究结果表明，内质网应激反应的IRE1a/XBP1通路的药理学抑制，单独或联合HDAC6抑制，代表了一种潜在的治疗arid1a突变癌症的策略，”Joseph Zundell说，他是Zhang实验室的一名博士前培训生，也是这篇论文的第一作者。

Journal Reference:

1. Joseph A. Zundell, Takeshi Fukumoto, Jianhuang Lin, Nail Fatkhudinov, Timothy Nacarelli, Andrew V. Kossenkov, Qin Liu, Joel Cassel, Chih-Chi Andrew Hu, Shuai Wu, Rugang Zhang. Targeting the IRE1α/XBP1 Endoplasmic Reticulum Stress Response Pathway in ARID1A-Mutant Ovarian Cancers. Cancer Research, 2021; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1545