CRISPR癌症试验的成功为个性化治疗铺平了道路

　　“史上最复杂的治疗方法”定制了基因组编辑的免疫细胞来攻击肿瘤。

　　

         

CRISPR-Cas9复合体(蓝色和黄色)可以精确切割DNA(红色)。

一项小型临床试验表明，研究人员可以使用CRISPR基因编辑来改变免疫细胞，使它们能够识别特定于人的肿瘤的突变蛋白质。然后，这些细胞可以安全地在体内释放，找到并摧毁它们的目标。

这是将癌症研究的两个热门领域结合起来的第一次尝试:基因编辑创造个性化治疗，以及改造名为T细胞的免疫细胞以更好地靶向肿瘤。该方法在16名患有实体肿瘤(包括乳腺和结肠)的患者中进行了测试。

“这可能是临床尝试过的最复杂的治疗方法，”该研究的合著者、加州大学洛杉矶分校的癌症研究员和医生Antoni Ribas。“我们正试图用患者自身的T细胞组成一支军队。”

该研究结果发表在《Nature》杂志上，并于11月10日在马萨诸塞州波士顿举行的癌症免疫治疗学会会议上发表。

量身定制的治疗

Ribas和他的同事们开始对血液样本和肿瘤活组织组织的DNA进行测序，以寻找在肿瘤中发现但在血液中没有的突变。试验中的每个人都必须这样做。“每种癌症的突变都是不同的，尽管有一些共同的突变，但它们只是少数。”

然后，研究人员使用算法来预测哪些突变可能会引起T细胞的反应，T细胞是一种白细胞，会在体内巡视，寻找错误的细胞。“如果(T细胞)看到不正常的东西，它们就会杀死它，”加州南旧金山PACT制药公司的首席科学官、该研究的主要作者Stephanie Mandl说。“但在我们在诊所看到的癌症患者中，在某个时刻，免疫系统似乎失去了战斗，肿瘤生长了。”

经过一系列的分析来证实他们的发现，验证他们的预测，并设计出一种叫做T细胞受体的蛋白质，这种蛋白质能够识别肿瘤突变，研究人员从每个参与者身上提取血液样本，并使用CRISPR基因组编辑将受体插入他们的T细胞。然后，每个参与者都必须服用药物，以减少他们产生的免疫细胞数量，然后注入工程细胞。

“这是一个极其复杂的制造过程，”费城宾夕法尼亚大学设计T细胞癌症疗法的Joseph Fraietta说。在某些情况下，整个过程花费了一年多的时间。

16名参与者中，每个人都接受了带有三个不同靶标的工程T细胞。之后，他们发现编辑过的细胞在他们的血液中循环，并且在肿瘤附近比未编辑过的细胞浓度更高。治疗一个月后，5名参与者病情稳定，这意味着他们的肿瘤没有生长。只有两个人出现了可能是由于编辑的T细胞的活性引起的副作用。

Ribas说，尽管这种治疗的效果很低，但研究人员使用了相对小剂量的T细胞来确定这种方法的安全性。他说:“我们只需要下次打得更狠。”

随着研究人员研究加速疗法发展的方法，工程细胞在体外培养的时间会更短，在注入时可能更活跃。Fraietta说:“技术会越来越好。”

良好的开端

被称为CAR - T细胞的工程T细胞已经被批准用于治疗一些血癌和淋巴癌，但实体肿瘤构成了一个特别的挑战。CAR - T细胞只对肿瘤细胞表面表达的蛋白质有效。这种蛋白质可以在许多血癌和淋巴癌中找到，这意味着没有必要为每个癌症患者设计新的t细胞受体。

但是Fraietta说，在实体肿瘤中还没有发现常见的表面蛋白质。实体肿瘤为T细胞提供了物理屏障，T细胞必须在血液中循环，到达肿瘤，然后渗透到肿瘤中杀死癌细胞。肿瘤细胞有时也会抑制免疫反应，通过释放免疫抑制化学信号和耗尽局部营养供应来促进其快速生长。

Fraietta说:“肿瘤周围的环境就像下水道。T细胞一旦到达这个部位，它们的功能就会下降。”

有了这个初步的概念验证，Mandl和她的同事们希望能够设计T细胞，不仅能识别癌症突变，还能在肿瘤附近更活跃。曼德尔说，有几种可能的方法可以增强T细胞的韧性，例如，移除对免疫抑制信号作出反应的受体，或者调整它们的新陈代谢，使它们更容易在肿瘤环境中找到能量来源。

费城宾夕法尼亚大学研究癌症治疗的细胞和基因疗法的Avery Posey说，由于最近使用CRISPR编辑T细胞的技术进步，这种精心设计可能是可行的。“它变得非常高效，”他说。“我们将在未来十年看到非常复杂的免疫细胞工程方法。”