NAR突破性发现：RNA的“开启”和“关闭”

　　通过新的模拟，研究人员发现，RNA的一部分平稳地侵入并取代了同一RNA的另一部分，使其结构能够迅速而显著地改变形状。这种被称为“链置换”的机制似乎能将基因表达从“开”切换到“关”。

　　

   

   

利用R2D2(“从数据中重建RNA动力学”)模拟，研究人员在RNA与化合物结合、沿着其长度和折叠进行交流以打开或关闭基因时，对RNA进行了三维建模。

与光开关类似，RNA开关(称为核糖开关)决定哪些基因“开启”和“关闭”。虽然这个过程看起来很简单，但这些开关的内部工作原理几十年来一直困扰着生物学家。

现在，由西北大学和奥尔巴尼大学领导的研究人员发现，RNA的一部分能够平稳地侵入并取代同一RNA的另一部分，使其结构能够迅速而显著地改变形状。这种被称为“链置换”的机制似乎能将基因表达从“开”切换到“关”。

利用他们去年启动的一个模拟，研究人员通过近距离观察核糖体开关的慢动作模拟，得出了这一发现。这种被亲切地称为R2D2(“从数据中重建RNA动力学”的缩写)的新型模拟模型，在RNA与化合物结合、沿着其长度和折叠进行交流以打开或关闭基因时，对RNA进行三维建模。

这一发现可能对设计新的基于RNA的诊断方法，以及设计成功的靶向RNA治疗疾病的药物有潜在的意义。

今天(3月28日)发表在《核酸研究》(NAR)杂志上的一篇新论文描述了这项研究，该论文将这项研究命名为“突破性文章”，回答长期存在的问题。

“我们已经在其他类型的RNA分子中发现了这种链置换机制，这表明这可能是RNA折叠的潜在普遍性，”西北大学的Julius B. Lucks说，他是这项研究的共同领导者。“我们开始发现不同类型的RNA分子之间的相似性，这可能最终导致RNA折叠和功能的设计规则。”

卢克斯是西北大学麦考密克工程学院化学和生物工程教授，也是合成生物学中心和生命过程化学研究所的成员。他与纽约奥尔巴尼大学(University at Albany)的化学副教授Alan Chen共同领导了这项研究。

R2D2的开创性的方法

尽管RNA在人体中每秒折叠超过10千万亿次——即基因在细胞中表达的每一次——但研究人员对这一过程知之甚少。为了帮助可视化和理解这一神秘而关键的过程，拉克斯和陈在去年发表在《分子细胞》杂志上的一篇论文中揭开了R2D2的面纱。

R2D2利用卢克斯实验室开发的技术平台，在RNA合成过程中捕获与RNA折叠相关的数据。然后，它使用计算工具来挖掘和组织数据，揭示RNA折叠的点和折叠后发生的事情。拉克斯以前的学生Angela Yu将这些数据输入计算机模型，生成折叠过程的精确视频。

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)主任弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)博士在2021年2月的博客中表示:“R2D2方法的开创性之处……在于它将核苷酸水平的RNA折叠实验数据与原子水平的预测算法结合起来，以超慢动作模拟RNA折叠。”“虽然其他计算机模拟已经存在了几十年，但他们缺乏这种复杂折叠过程急需的实验数据来证实他们的数学模型。”

长途通信

Lucks和Chen之前的模拟显示了一种名为SRP的古老RNA的折叠，而新的电影模拟了枯草芽孢杆菌(一种在土壤中常见的细菌)的核糖开关。

核糖开关有两个基本部分。一部分与化合物结合。然后，根据化合物的结合方式，第二部分会使RNA折叠成可以控制基因表达的形状。虽然这两个部分在许多核糖开关中相互交织和重叠，但枯草芽孢杆菌是不同的。

“奇怪的是，它们之间的距离很远，但结合的分子可以引起很大的功能变化，”拉克斯说。“如果这种化学物质在一端结合，那么它是如何下游传递到RNA的另一端的?”这一直是个谜。”

幸运的是，Chen和他们的团队发现核糖开关可能通过链位移机制向下游传递信息。作为对化学结合的反应，链交换过程触发了“开”和“关”状态之间的结构切换。

优化RNA用于药物和诊断

有了这一新的认识，Lucks相信优化核糖开关以执行有用任务的阶段已经到来。这种开关可以用于基于合成生物学的诊断，例如，在存在环境污染物的情况下可以“打开”。通过对这种核糖开关的研究，研究人员还将从中吸取教训，从而找到新的方法来制造靶向rna的药物或新型抗生素。

“许多疾病很可能是由RNA水平上的某些东西出错引起的，”拉克斯说。“我们对这方面了解得越多，我们就能更好地设计RNA靶向药物和RNA疗法。”

文章标题

Cotranscriptional RNA strand exchange underlies the gene regulation mechanism in a purine-sensing transcriptional riboswitch