COVID-19大规模研究证明全基因组测序可加速疗法开发

　　如此大型的数据集，无论是在规模上，还是在紧迫性上，都对研究人员提出了新挑战。

　　

上个月，一个国际研究团队发表了一项全基因组测序的成果，将数千名COVID-19重症患者与对照进行比较，发现并重复了23个独立的变异，它们使得个体更容易患上重症肺炎¹。

该联盟数据来自GenOMICC、23andMe以及COVID-19人类遗传学计划，而其他验证数据则来自英国生物样本库（UK Biobank）、AncestryDNA、宾州生物样本库（Penn Medicine Biobank）和Geisinger Health Systems。

论文一作、Genomics England公司的首席基因组学数据科学家Athanasios Kousathanas称：“Genomics England完成了全基因组测序和全基因组关联研究的工作，我们试图通过几年前的另一个项目（十万人基因组计划），将基因组中的特定变异与疾病严重程度关联起来。”

这项研究揭示了23个基因组变异，它们使得个体更易患上COVID-19重症。五个相关变异在干扰素信号传导中起直接作用，而一个风险变异破坏了重要的核定位信号。数据还表明粘蛋白的表达也与重症相关，具有潜在的治疗作用。

Kousathanas表示，自9月以来，他们已将这些结果分享给制药公司，以推动相关药物的临床试验工作。他认为这个非常紧迫。“我们不希望在十年后才获得结果，我们现在就需要治疗靶点。”

对于Genomics England团队来说，这是他们利用COVID-19数据集发表的第二篇论文。第一篇论文于2020年底发表，报告了2,244例危重患者的全基因组关联分析结果²，此次分析对此进行了扩展。据产品经理Francis Carpenter介绍，预计还会有第三篇，对大约30,000例患者进行分析，其中一半是重症，一半是轻症，外加对照组。目前正在分析这些数据。

总的来说，这篇论文代表了超过55,000人的全基因组序列：7,491名重症患者，来自英国卫生系统内的224个重症监护病房；48,400名对照，包括十万人基因组计划的参与者和COVID-19轻症患者。

如此大型的数据集，无论是在规模上，还是在紧迫性上，都对研究人员提出了新挑战。据介绍，其他大型队列往往需要几个月甚至几年的时间来完成数据聚合。而在这项研究中，他们一个月就完成了。由于该疾病的新颖性，数据分析一次又一次重复开展。

Kousathanas表示：“我们想尽快开展这项分析并迅速得到结果，以便在大流行中有所作为，因此我们必须加快进度，过去一年的工作，我们在一个月内完成了。而且我们做了很多次！”

大规模分析的经验

Carpenter认为，尽管分析团队夜以继日地工作才能完成，但这些也为将来如何加快此类项目带来了经验。“从基础架构的角度来看，我们正在学习如何让这些流程具备高性能和可扩展性，”他说。

“目前，我们的一些转变是从带有固定内存和处理器的本地高性能计算集群（你当然可以购买更多，但最终是有限的）转到可扩展的云计算平台。”对于Genomics England来说，这意味着与Amazon Web Services合作。

“当我们想在短时间内运行大规模分析时，我们可以使用数千个CPU，然后停下来，而不是无限期地为它们付费。根据分析所需的内容按需使用并自动扩展计算能力，这也是多项分析迁移到云端的原因。”

测序和处理本身也带来了一些挑战。他们的测序是在Illumina的HiSeq和NovaSeq平台上完成的。早期的十万人基因组样本是用旧的分析流程比对的，而现在的COVID-19样本是用新的流程比对的。Kousathanas解释说，这产生了批次效应，需要加以解决。

“我们采用的方式是同时使用两个流程来处理某些个体的样本，这样我们基本上就能找到出现批次效应的基因组位置，”他说。“最终，我们检测了800万至1500万个变异。”

Kousathanas表示，Illumina也直接与Genomics England合作来解决一些问题，甚至更改软件源代码，让数据处理的扩展性更好。“我们得到了很多帮助！”

全基因组测序的未来

Kousathanas和Carpenter认为，这项研究是一个重要的例子，说明全基因组测序不仅可用于研究，还有助于医疗保健决策的制定。

“有一种观点认为，遗传研究需要很长时间才能找到致病机制。使用这些知识需要时间，也很难用这些知识来建立治疗方法。对于这种特殊方法的实用性以及为此花费的成本，许多人还心存质疑，”Kousathanas承认。“我希望这项研究能够证明此类分析的价值。”

Carpenter同意他的观点。“对我来说，这项成果最重要的事情之一就是价值证明。Genomics England不仅在现有数据集上开展了大规模的内部研究，还发表了一系列重要的成果，我相信这些将会改变治疗。”

参考文献

1. Kousathanas, A., Pairo-Castineira, E., Rawlik, K. et al. Whole genome sequencing reveals host factors underlying critical Covid-19. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04576-6
2. Pairo-Castineira, E., Clohisey, S., Klaric, L. et al. Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19. Nature 591, 92–98 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y