测量眼液中的蛋白质水平

　　在一项对38名患者的眼液进行的研究中，研究人员表示，他们发现一种特定蛋白质的水平似乎有助于准确预测患有湿性年龄相关性黄斑变性的患者是否需要终身频繁的眼注射以保持视力，或者是否可以安全地停止治疗。

　　

研究人员说，这种蛋白质也可以作为新疗法的靶点，以阻止这种疾病患者的视力下降。这种疾病是由血管异常生长导致的，血管渗漏或出血进入视网膜中央视觉所需的部分

研究人员的发现于6月2日在线发表在《临床研究洞察》杂志上。

总的来说，年龄相关性黄斑变性是50岁及以上人群中最常见的视力丧失原因，在美国约有730万人受其影响。

湿性老年性黄斑变性的标准治疗方法是每月或每月两次向眼部注射所谓的抗血管内皮生长因子药物，这种药物可以减缓或阻止渗漏血管的生长，在大多数情况下，可以避免视力进一步下降。

由于注射不方便、昂贵、不舒服，并有感染、视网膜脱离和其他副作用的风险，

Sodhi的研究团队长期以来一直在研究如何确定能安全地减少——甚至停止——眼部注射治疗而不会进一步失明的患者。

约翰霍普金斯大学医学院威尔默眼科研究所的Branna和Irving Sisenwein眼科教授Akrit Sodhi博士说:“眼睛中的蛋白质可以帮助我们识别哪些患者可以果断地放弃这些治疗，或者转向其他将这些药物输送到视网膜的新方法。”

在目前的研究中，Sodhi的团队调查了眼睛中某些可测量的蛋白质水平是否可以用作疾病稳定或治疗进展的预测因素，即生物标志物。

首先，研究团队于2013年至2020年期间，在马里兰州两个地点的威尔默眼科研究所(Wilmer eye Institute)收集了38名开始治疗黄斑变性的患者的眼液样本。然后根据一年结束时需要治疗的频率对这些患者进行分组。

然后，研究人员对每一组的样本进行筛选，寻找与异常血管发育有关的蛋白质。研究人员发现，在现有的蛋白质中，有一种名为血管生成素样4 (angiopoietin-like 4)的蛋白质，在需要每月治疗的患者中，其含量高于那些最终能够减少注射频率，甚至停止治疗而不会进一步失明的患者。

使用统计模型，Sodhi的团队发现，相对较高水平的血管生成素样4(高于4.22 ng/mL)准确预测了患者群体的实际临床结果，识别出91%的敏感性，这些患者将继续需要每月眼部注射以保持视力。

然而，他们发现，只测量血管生成素样4会导致许多假阳性，三分之一被检测出的患者不需要每月进行治疗。

为了提高预测模型的准确性，他们将血管生成素样4与VEGF配对测量，VEGF是目前湿性黄斑变性治疗的特异性靶向蛋白。使用这两种蛋白质，研究人员能够以76%的敏感性和85%的特异性正确识别可能需要每月眼部注射的患者;这组湿性黄斑变性患者可以受益于较新的长效抗vegf治疗。

在动物实验中，研究人员下一步研究了阻断眼内血管生成素样4是否可能成为治疗湿性老年性黄斑变性的一种潜在方法。

研究人员使用与约翰霍普金斯大学医学院生物医学工程教授Jordan Green博士合作开发的纳米颗粒，在眼睛病变类似于湿性年龄相关性黄斑变性患者的小鼠视网膜中，传递旨在靶向血管生成素样4或VEGF表达的RNA干扰(RNAi)。

接受血管生成素样4阻断RNAi治疗或vegf阻断RNAi治疗的小鼠，其异常血管生长水平都低于接受对照治疗的小鼠。然而，在接受靶向VEGF和血管生成素样4的RNAi的小鼠中，治疗显示出一种附加效应，其血管异常生长甚至低于RNAi单独靶向任何一种蛋白。

作为使用RNAi作为治疗的替代方案，研究人员测试了一种自然发现的蛋白质，称为可溶性神经pilin，研究人员此前在糖尿病研究中表明，这种蛋白质对VEGF和血管生成素样4有淬火作用。研究人员通过将这种蛋白质注射到老鼠的眼睛中来测试可溶性神经匹林。该试验获得了与RNAi相似的结果，有效地治疗了异常血管的生长，揭示同时靶向angiopoietin-like 4和VEGF可有效缓解湿性年龄相关性黄斑变性病变。

总的来说，这些实验为研究同时针对VEGF和ANGPTL4的疗法提供了基础，并有助于解释为什么患者眼中这两种蛋白水平的升高可以预测患者对当前仅针对VEGF的疗法的反应。

“血管生成素样4和VEGF协同作用，在眼睛中产生更严重的脉络膜新生血管病变。它们有可能被用作生物标记物和治疗靶点，”Sodhi说。

Yu Qin, Aumreetam Dinabandhu, Xuan Cao, Jaron C. Sanchez, Kathleen Jee, Murilo Rodrigues, Chuanyu Guo, Jing Zhang, Jordan Vancel, Deepak Menon, Noore-Sabah Khan, Tao Ma, Stephany Y. Tzeng, Yassine J. Daoud, Jordan J. Green, Gregg L. Semenza, Silvia Montaner, Akrit Sodhi. ANGPTL4 influences the therapeutic response of neovascular age-related macular degeneration patients by promoting choroidal neovascularization. JCI Insight, 2022