常用抗逆转录病毒药物改善唐氏综合征小鼠模型的认知功能

　　一项新的研究发现，拉米夫定是一种常用的抗逆转录病毒药物，用于治疗艾滋病毒，可改善唐氏综合征小鼠模型的认知能力。虽然有必要进行临床研究，以证实该药物在人体内也能产生类似的效果，但研究结果为药物治疗铺平了道路，以挽救唐氏综合征患者相对快速的认知下降，而唐氏综合征患者在一般人群中更常见于老年人。

　　

虽然需要进行临床研究来证实这种药物在人类身上也能产生类似的效果，但初步研究强调了使用拉米夫定等药理干预手段(或其他能够阻断相同治疗目标的药物)作为唐氏综合征患者认知障碍的治疗方法的潜力。

唐氏综合症是指一个人多了一条染色体。一般来说，一个婴儿出生时有46条染色体。患有唐氏综合症的婴儿有一个额外的副本，即第21条染色体。这会导致轻度到中度的智力残疾，影响一般的认知特征，如记忆、注意力持续时间和说话能力。患有唐氏综合症的成年人也会经历加速衰老，导致认知能力相对较快的下降，这种情况在一般人群中年龄较大的成年人中更常见。

唐氏综合症患者患阿尔茨海默病的风险也会增加。21号染色体在这一关系中扮演着重要的角色，因为它携带一种基因——淀粉样前体蛋白(APP)——它会在大脑中产生淀粉样蛋白，并与扰乱大脑功能有关。淀粉样蛋白堆积在40岁以上的唐氏综合症患者中很常见。

为了帮助独立生活，大多数唐氏综合症患者都接受了心理干预，比如认知刺激疗法，这是目前唯一可用的治疗方案之一。然而，迄今为止还没有药物干预措施。靶向逆转录转座子是唐氏综合征的一个新的未探索的选择，这项工作表明有很大的治疗兴趣。

逆转录转座子是一段DNA，它通过复制自己的RNA，在另一个位置跳到DNA中，从而改变自己在基因组中的位置。逆转录转座子可以插入基因组的特定区域，并偶然地将自己定位在与神经退行性疾病相关的基因促进区域，增强其活性。逆转录转位率随着年龄和细胞衰老而增加。

逆转录转座子与HIV有一些相似之处，可以在细胞内快速复制，但不一定具有病理意义。这项研究的作者假设，使用现有的针对HIV复制的抑制剂——比如逆转录酶——也可以阻断逆转录转座子。

IrsiCaixa主任Bonaventura Clotet博士解释说:“HIV和逆转录转座子都需要相同的分子来复制自己:逆转录酶。我们知道拉米夫定，一种用于对抗艾滋病毒的逆转录酶抑制剂，在老年小鼠中显示可以减少逆转录转座子的激活，这可能与年龄相关的疾病有关。

因此，我们认为它可能有助于对抗与唐氏综合症相关的认知障碍，”他补充说。

研究人员使用了Ts65Dn小鼠，这是迄今为止研究最广泛的唐氏综合征动物模型。在四个月的时间里，小鼠接受拉米夫定治疗，另一对照组接受水治疗。然后，研究人员进行了各种行为实验，旨在测试运动能力、识别记忆和焦虑。

他们发现，接受拉米夫定的小鼠表现出改善的认知能力。该研究的作者假设，拉米夫定观察到的好处可能是由于其对APP基因的一个或多个变体的影响。

“我们的工作旨在支持唐氏综合症患者及其家人，为他们提供更多独立生活的选择，特别是那些受早期阿尔茨海默病影响的人，”CRG研究员、该研究的合著者Mara Dierssen博士说。

“我们仍然需要药物治疗来持续帮助改善记忆、注意力和语言功能，或防止与年龄有关的认知衰退。这项研究是改变这一现状的一个步骤，揭示了逆转录转位是一种有趣的机制，不仅可以用于衰老，还可以用于神经发育障碍，”Dierssen博士总结道。

拉米夫定是美国和欧盟医疗当局批准的治疗成人和儿童艾滋病毒感染的处方药。研究人员的下一步计划是对唐氏综合症和阿尔茨海默病患者进行临床试验。

Maria Martinez de Lagran, Aleix Elizalde‐Torrent, Roger Paredes, Bonaventura Clotet, Mara Dierssen. Lamivudine, a reverse transcriptase inhibitor, rescues cognitive deficits in a mouse model of down syndrome. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022