-
生物通官微
陪你抓住生命科技
跳动的脉搏
普林斯顿大学开发出了简单的胸膜蛋白合成技术
【字体: 大 中 小 】 时间:2022年08月16日 来源:Journal of the American Chemical Society
编辑推荐:
上个月在《美国化学学会杂志》(JACS)上的报道称,这种合成可能会产生一个扩展的类胸膜蛋白抗癌筛选候选药物家族,这些候选药物可能会对那些希望利用胸膜蛋白作为下一代药物的制药公司有所帮助。
从化学家的角度来看,胸膜蛋白是一个有趣的分子。
有强有力的证据表明,作为一种肿瘤抑制剂和抗生素,尚未开发的治疗特性。它有一个迷人的复杂结构(六个环!八个立体!)在过去的几十年里,很难进行合成。上一次化学家成功完成这个实验是在1988年,他们需要26个步骤。
对于普林斯顿化学研究所的索伦森实验室(Sorensen Lab)来说,这些品质是吸引他们投入大量时间和精力并取得成果的部分原因。
实验室报告了用Diels-Alder反应和自由基对映异构化的方法简单合成胸膜蛋白独联体-hydrindane到想要的反式-hydrindane。他们后期的中间产物与具有里程碑意义的1988年合成过程相交叉,从而将合成所需的总步骤减少了13个。
该实验室的这一过程可能会产生一个扩展的类胸膜蛋白抗癌筛选候选药物家族,这些候选药物可能会对希望利用胸膜蛋白作为下一代药物的制药公司有所帮助。
“胸膜蛋白是一种非常敏感的分子,它非常活跃。但它还没有成为一种药物,部分原因是它不太溶于水,”该论文的主要作者、三年级研究生约翰·霍斯金说。“理想情况下,你想改变它的结构:在这里调整,在这里改变,在这里放一个羟基或磷酸盐,做一些非常仔细的修改。
“因为你不能真正从胸膜蛋白本身开始,我们的方法将是结合从基础合成的变化,这是唯一可能的,因为路线的简短。然后你就得到了所谓的类似物,它们与这种天然产物非常相似,但有这些战略变化。”
“当化学家观察这样的结构时,没有任何明显的策略可以从简单的化合物中创造出这样的结构。”他的实验室在2008年开始研究胸膜蛋白,结果遇到了一系列的失望。直到现在。
“如果你拿胸膜蛋白来说,我想在它的外围进行位点选择性化学反应,这样我们就可以构建性能更好的新分子,也许就会有更好的抗癌剂。”“所以约翰和我被这个挑战所吸引,那就是开发一种化学方法,用尽可能少的步骤来构建这个框架。
Sorensen说:“对于一个如此复杂的分子来说,八步是相当少的步骤。”“这项研究证明了约翰作为有机合成的设计者和执行者的技能。”
1947年以来未兑现的承诺
胸膜蛋白来源于真菌侧耳属将. 研究人员在1947年发表的一篇论文中首次将这种分子描述为抑制生长金黄色葡萄球菌,葡萄球菌感染的来源。那是41年前,现在是俄亥俄州立大学名誉教授的大卫·哈特(David Hart)完成了具有里程碑意义的胸膜蛋白合成。
但是由于它的合成不容易,所以还没有充分发挥它的潜力。这时,索伦森实验室介入了。
为了减少合成的步骤,研究人员在有机合成中使用了一种被称为1.5氢原子转移的行之有效的策略,在这种方法中,一个活性的、以氧为中心的自由基本质上“越过”并从属于胸膜结构的碳上取下一个氢,从而生成一个新的自由基。然后,研究人员利用这种自由基从外源硫醇中获得氢,从而使立体中心翻转到另一种形式——或者,反式配置。
“我们尝试了很多不同的策略,最终取得了成功,这是一个反转步骤独联体-hydrindane来反式-hydrindane。这是关键的见解。”霍斯金说道。“通过利用分子中固有的功能——这个氧——我们可以,就像我们使用一个微型镊子一样,拔下这个氢,翻转那个碳来获得所需的物质反式-hydrindane.”
这个过程产生一个外消旋最终产物,使左、右两个版本的比例相等。其中只有一种可能具有生物活性。现在正式的合成已经以一种更简洁的方式完成了,Hoskin说,下一个挑战将是仅仅生产一个分子的镜像版本及其类似物。
这项研究显示了短暂合成的力量,”Hoskin说。“只需要一个星期就可以完成整个路线。”
Sorensen补充说:“我认为这项工作使我们处于有利的地位,以实现扩大基于胸膜蛋白的抗癌药物类别的更大目标。”