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为什么有人会“跑马拉松上瘾”？运动奖赏机制跟药物成瘾机制有什么关联？为什么运动能帮助降低药物成瘾？《Science Advance》这篇研究报告给出了这背后的神经机制。
听说过那些“跑马拉松上瘾”到处追着打卡“马拉松”的人吧？长跑运动员通常把“跑步高潮”描述为一种愉悦的快感和放松，类似于滥用药物所产生的快感。事实上体育锻炼不单有益健康，还可以抗抑郁，帮助降低药物滥用和上瘾的风险。然而，这背后的神经机制仍不清楚。
美国国立药物滥用研究所的研究人员用动物模型研究揭示“运动奖赏”和运动帮助降低药物滥用背后的潜在机制：长期运动使红核（RN，red nucleus）中的c-fos表达比其他大脑区域更为强烈；运动激活RNm谷氨酸神经元的一个子集，该子集投射到腹侧被盖区(VTA)多巴胺神经元；运动可减少动物模型的可卡因自我给药和戒断期可卡因渴求行为。总之，这些发现表明，体育锻炼激活了一个特定的RNm-VTA谷氨酸途径并产生运动奖赏，能减少可卡因的摄入量。结果发表在《Science Advance》上。
背景
在野生动物中奔跑是一种探索食物、水、性伴侣或逃避风险的手段，因此，身体活动对生存是至关重要的内在动机。在实验室动物模型研究中，大鼠和小鼠在没有任何明确奖励（例如食物）的情况下也会自发地在踏转轮上奔跑，如果不限使用转轮，每天能跑5到6公里，这一直是人类自主运动的临床前模型。大鼠和小鼠均会对转轮表现出主动需求，更喜欢与跑步相关的环境（CPP），一段时间禁止运动后表现出更多的运动行为，表明运动是非常有奖赏效应的。此外，转轮运动还可以减少成瘾动物模型的自主给药，但背后的机制未明。由于中脑边缘多巴胺（DA）活性介导自然奖赏（如适口食物和性）和滥用药物的强化特性，据此，作者假设，运动最初可能会刺激运动相关的神经回路，随后激活中脑边缘DA奖赏系统。换言之，长期运动可能会作用于一个未知的神经回路，这个回路将运动和大脑奖赏系统整合在一起。识别这一回路对理解运动奖赏机制、以及它如何对药物滥用和成瘾产生治疗作用很重要。为验证这个假设，作者利用多学科的方法，确定了一条从红核（RN）到腹侧被盖区（VTA）的谷氨酸能通路，可能是运动奖赏效应的基础之一。
运动激活RN和VTA的神经元
因为c-fos是对神经元刺激的短暂反应，作者首先检测了小鼠自主转轮运动后c-fos的表达，以确定哪些脑区被运动激活。结果表明，运动增加了大脑多个区域的c-fos表达，包括运动皮质、海马体和背侧纹状体，c-fos反应最强烈的增加发生在RN，尤其是RN的大细胞部分（RNm）。
RNm中的大多数神经元是谷氨酸能神经元
RN由背外侧小细胞部分（RNp）和RNm组成。巨大的大细胞神经元是RNm的标志性特征。为了确定运动激活的RN神经元的表型，作者检测了RNp和RNm中γ-氨基丁酸（GABA）神经元与谷氨酸神经元的细胞分布。RNp中的大多数神经元是GABA能的，在RNm中几乎无法检测到GABA能神经元。腹内侧RNm由巨大到大型的谷氨酸能神经元组成，RNm谷氨酸神经元投射到VTA，RNm谷氨酸投射神经元与VTA-DA神经元形成突触，运动增强了从RNm到VTA-DA神经元的谷氨酸传递；抑制RN-VTA谷氨酸途径会降低运动奖赏
运动可减少可卡因的自主摄入和可卡因的摄入量
为验证运动能通过刺激RNm-VTA谷氨酸回路来抑制成瘾的设想，作者首先用雄性小鼠建立成瘾模型，让小鼠能够自主管理摄取可卡因并达到稳定状态，再让小鼠运动后自主摄入可卡因，最后在不同条件下选择转轮运动或者摄取可卡因；结果表明转轮的存在显著降低了小鼠对可卡因的渴求，运动越多，摄入越少，达到非典型戒断状态——停止摄取，或者不定期摄取。
进一步研究表明，刺激RNm谷氨酸神经元可减少可卡因自我给药，刺激RN→VTA谷氨酸末梢、或者刺激VTA-DA神经元均能抑制可卡因自我给药；但刺激VTA谷氨酸神经元、刺激RN中的GABA神经元和刺激海马谷氨酸神经元均不能改变可卡因的自我给药。
讨论
这项研究的主要发现是，运动可以激活RNm中的谷氨酸神经元亚群并投射到VTA-DA神经元，产生奖赏效应。研究证明了RN-VTA谷氨酸途径的中断会阻断运动的奖赏效应。运动或直接刺激RN-VTA通路可显著减少小鼠在可卡因自我给药期间的可卡因摄入量，并减少在断药期间的可卡因渴求。这些发现表明，这一途径的激活，至少部分解释了运动对抗可卡因滥用的治疗益处的基础。关于运动和奖赏功能之间的相互作用，此前的研究主要集中在滥用药物是否通过激活奖赏回路来产生运动效应，而很少关注运动是否改变中脑边缘DA系统，产生运动奖赏。本研究确定并表征了一种特殊的RN-VTA谷氨酸通路，将运动和奖赏系统整合到一起。也就是说，运动最初可能激活RN中的谷氨酸神经元亚群，随后激活VTA中的DA神经元。这些发现为我们理解运动如何产生奖赏效应提供了新的见解，这是一个在这一领域存在了几十年的难题。
本研究采用了一种广泛使用的踏转轮运行来绘制运动激活的大脑区域，特别关注中脑结构。结果发现，每天长时间（10天）的自由转轮运动显著增加了多个脑区的c-fos表达，包括PFC、NAc、背侧纹状体和海马体，特别是RNm中c-fos强烈表达。RNm是中脑VTA附近的一个关键运动核，提示RNm可能参与了运动奖赏。oICSS研究还发现光遗传刺激RNm谷氨酸神经元是有奖赏效应的，表明RNm不仅与运动功能有关，还与奖励和动机行为有关。
本研究的另一个重要发现是RNm谷氨酸神经元亚群投射到VTA，并与DA神经元形成突触。红核脊髓束是起源于对侧RN的下行运动通路，经过VTA，RN和VTA都被认为在功能上参与调节运动和奖赏功能，但在中脑水平上是独立的，没有相互作用。然而，中脑DA神经元和RN神经元具有相同的发育起源。在研究中使用了细胞类型特异性神经成像、束追踪、电生理学和光遗传学方法，发现约20%的谷氨酸神经元从RNm直接投射到VTA-DA神经元，并在功能上调节DA神经元的活动和奖赏行为。
长时间的运动增加了VTA-DA神经元中c-fos的表达，并提示DA神经元c-fos的表达与运动强度有关。长时间的运动还会刺激β-内啡肽和内大麻素的释放，这些物质可能随后调节中脑边缘DA系统。这些发现提示，运动诱导的中脑边缘DA系统激活、运动奖赏以及对药物滥用和成瘾的治疗效果可能是多种神经机制的基础。目前的研究结果表明，RN在运动奖励和药物奖励中起着关键作用。
运动抗成瘾作用的神经机制
锻炼对身体和心理都是有益的。流行病学研究一直显示运动和药物滥用之间存在着相反的关系。大量的临床前证据表明，各种形式的运动会减少滥用药物（如可卡因、尼古丁和类阿片）的自主服用。因此，积极的运动被认为是一种潜在有效的、干预药物滥用和成瘾的措施。
研究表明运动强烈地激活了投射到VTA的RNm谷氨酸神经元，并在功能上增强DA神经元的活性；抑制RN-VTA谷氨酸通路则减弱了运动行为。在一项可卡因与运动选择试验中，有着更高运动水平的小鼠摄入的可卡因要明显少得多。运动与可卡因自主给药呈显著负相关，提示运动能抑制可卡因自我给药。值得注意的是，直接刺激RN-VTA谷氨酸途径（以模拟运动行为）能以类似于运动的方式抑制可卡因的自我给药，这表明运动可能通过激活RN-VTA谷氨酸途径减少可卡因的摄入，随后激活中边缘DA系统。这些发现似乎可以从神经回路和细胞水平解释运动如何减少药物滥用。
运动抑制可卡因自我服用的确切机制尚未完全清楚。然而，从可卡因戒断式的自主给药管理看来运动会减少可卡因的奖赏效应。高强度运动的动物模型对可卡因表现出较少的兴趣，这可能是由于运动诱发的中脑边缘多巴胺系统部分激活，导致多巴胺对可卡因的反应降低。
这种效应类似于可卡因给药后VTA突触谷氨酸传递的增加。研究表明，经常和密集的运动可以通过激活RN-VTA谷氨酸途径来防止可卡因的使用。因此，这一途径可能成为预防和治疗药物滥用的新靶点。考虑到中脑边缘多巴胺系统与其他中枢神经系统疾病有关，运动可以减轻抑郁、焦虑和强迫症的症状，RN-VTA谷氨酸盐机制可能是在更广泛的意义上运动奖赏效应的基础。
最后一点，运动、c-fos对运动的反应、可卡因自主给药以及运动对可卡因自主给药的影响方面存在显著的性别差异。雌性小鼠比雄性跑得多。与雄性相比，雌性小鼠还表现出更高的RN谷氨酸神经元c-fos反应和更高的可卡因自主给药减少。这些发现表明，运动降低了对滥用药物的脆弱性，女性对其奖赏替代效应表现出更高的敏感性。因此，性别是预防和治疗药物滥用的一个重要考虑因素。运动不仅调节DA和谷氨酸水平，还调节内源性阿片类物质、内源性大麻素、ghrelin和leptin，进而调节中脑边缘DA系统，研究结果增进了对运动如何产生抗成瘾、抗抑郁、抗焦虑，以及减肥效果等广泛治疗益处的理解。
