iScience：一种对抗遗传性神经系统疾病的潜在途径

　　位于纽约西奈山的伊坎医学院、美国国家推进转化科学中心(NCATS)和其他机构的科学家已经逆转了几种危及生命的遗传性神经退行性疾病——溶酶体储存障碍(lsd)——对患者细胞和小鼠的影响。该团队通过使用他们发现的能够增加TRAP1活性的新化合物，恢复了线粒体和溶酶体的正常功能。这种蛋白质有助于细胞内产生能量的线粒体正常工作。这一发现最近发表在《iScience》杂志上。

　　

   

   

图片:西奈山伊坎医学院和NCATS的研究人员发现了一种化合物，可以逆转患者细胞和小鼠中几种称为溶酶体储存障碍(lsd)的神经退行性疾病的影响。lsd的特点是基因缺陷，阻止细胞的溶酶体分解和循环脂肪、糖和蛋白质，这些脂肪、糖和蛋白质会在肝脏和大脑中积聚。这会导致产生能量的线粒体出现故障。这些化合物增加了TRAP1的活性，TRAP1是一种帮助线粒体正常工作的蛋白质。上图中，当线粒体TRAP1(绿色)被激活时，来自尼曼-匹克病C1型细胞的脂质填充溶酶体(红色)被规范化。    

图片来源:西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系Ioannou实验室

科学家们 在纽约西奈山伊坎医学院国家转化科学推进中心(NCATS)和其他研究人员已经逆转了几种危及生命的遗传性神经退行性疾病——溶酶体储存障碍(lsd)在患者细胞和小鼠中的影响。

西奈山大学的Yiannis Ioannou博士和国家卫生研究院NCATS的翻译科学家Juan Marugan博士领导的研究小组，通过使用他们发现的能够增加TRAP1活性的新化合物，恢复了线粒体和溶酶体的正常功能。这种蛋白质有助于细胞内产生能量的线粒体正常工作。

Ioannou博士是西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学教授。

lsd的特征是基因缺陷，阻止细胞的溶酶体分解和循环脂肪、糖和蛋白质，导致它们在器官中积聚，包括肝脏和大脑。这会导致线粒体故障，导致这些器官进一步受损。

这项研究想要揭示什么?研究人员长期以来一直在寻找能够影响溶酶体的药物，试图影响溶酶体储存疾病。这是一种治疗这些疾病的新方法。TRAP1活性的增加促进了线粒体蛋白折叠，促进了细胞的适当平衡。这些一流分子激活线粒体中的TRAP1并减少溶酶体储存疾病中的储存。

研究结论:数据表明，线粒体TRAP1是影响中枢神经系统的多种疾病的一个潜在的新治疗靶点。研究人员发现，trap1启动了线粒体和溶酶体之间的“对话”，他们确定，这对恢复细胞内部平衡至关重要。研究人员指出，令人惊讶的是，当TRAP1被激活时，会启动级联反应，导致溶酶体储存疾病中正常溶酶体功能的恢复。引起每一种溶酶体疾病的缺陷仍然存在，但这种串扰绕过了遗传缺陷。研究小组表明，增加来自C1型尼曼-匹克病(LSD的一种)患者细胞中TRAP1的活性，可以纠正脂质储存紊乱，恢复正常胆固醇水平。此外，来自其他lsd(如Fabry, Farber和Wolman疾病)的患者细胞中TRAP1活性的增加也纠正了它们各自的脂质储存。(尼曼-匹克病C1型是一种罕见的遗传性疾病，会影响人体在细胞内代谢脂肪的能力。)

为什么这项研究很重要?研究人员表示，这一发现可能会对其他有类似潜在病因的神经退行性疾病产生影响，如帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默氏症。

这项研究是如何进行的?Ioannou博士和他的同事开发了一种测试方法来测量化合物对C1型尼曼-匹克病的影响。他们与Marugan博士和NCATS的科学家合作，利用NCATS的高通量筛选设备进行测试，快速筛选数千种化合物。

他们发现，激活TRAP1的化合物使线粒体重新正常工作，并重启溶酶体的循环能力，帮助减少溶酶体和细胞中的脂肪。研究人员对效果最好的化合物进行了化学改良，并对其进行了进一步测试。

下一步:科学家们希望更多地了解这些化合物如何逆转溶酶体储存疾病的特征，这将有助于开发潜在的药物治疗。他们还计划继续提炼这些化合物，并在各种模型中检验它们的影响，包括它们对更常见的神经疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的影响能力。

文章标题

激活线粒体TRAP1刺激线粒体-溶酶体串扰和纠正溶酶体功能障碍