靶向时钟蛋白！这一突破性进展助力胶质母细胞瘤药物研发

　　胶质母细胞瘤是成年人最常见的恶性脑瘤，是一种侵袭性疾病，一旦确诊，患者平均只能存活15个月。尽管对胶质母细胞瘤的病因和治疗进行了20多年的研究，但预后几乎没有改善。但南加州大学凯克医学院领导的团队最近的研究表明，在当前的标准治疗后，帮助协调一天中身体功能变化的生物钟蛋白可能在胶质母细胞瘤的生长和增殖中发挥关键作用。这一发现带来了一个潜在的突破:发现了一种名为SHP656的小分子药物，它可以靶向时钟蛋白，并可能被证明对治疗疾病有效。

　　

   

   

图:一种新型小分子药物，首个以生物钟蛋白为靶点治疗胶质母细胞瘤的药物，目前正处于第一阶段临床试验。    

胶质母细胞瘤是成年人最常见的恶性脑瘤，是一种侵袭性疾病，一旦确诊，患者平均只能存活15个月。尽管对胶质母细胞瘤的病因和治疗进行了20多年的研究，但预后几乎没有改善。

但南加州大学凯克医学院领导的团队最近的研究表明，在当前的标准治疗后，帮助协调一天中身体功能变化的生物钟蛋白可能在胶质母细胞瘤的生长和增殖中发挥关键作用。这一发现带来了一个潜在的突破:发现了一种名为SHP656的小分子药物，它可以靶向时钟蛋白，并可能被证明对治疗疾病有效。

南加州大学凯克医学院神经学、生物医学工程和生物科学大学教研室教授、南加州大学迈克尔逊融合生物科学中心主任Steve Kay博士说:“这是一种强大的分子，对我们来说非常令人兴奋，因为它有应用于治疗胶质母细胞瘤的潜力。”

凯与同步性制药公司(Synchronicity Pharma)联合成立了一个合作组织，将胶质母细胞瘤、生物钟生物学和生物化学领域的专家学者联合起来。同步性制药是他联合创立的一家生物技术初创公司。他们对SHP656分子的研究结果刚刚发表在《美国国家科学院院刊》上。

“我们现在开始沿着临床药物开发的道路前进——把这从一个科学故事变成一个转化的故事，”该研究的高级作者Kay说，他也是南加州大学诺里斯综合癌症中心Rosalie和Harold Rae Brown癌症药物开发中心的联合主任。

中和流氓细胞  

胶质母细胞瘤的最初症状包括视力模糊、头痛、恶心、癫痫和性格改变等。患者通常会接受脑部扫描，以确定肿瘤，然后接受手术、放疗和化疗的综合治疗。虽然大多数肿瘤在最初治疗后大幅缩小，但很少有患者经历持续缓解。

“在绝大多数患者中，癌症会复发。当它恢复时，它会对化疗和放疗产生抵抗力。”

研究人员认为，癌症复发是因为手术、化疗和放疗后留下了少量的“癌症干细胞”。这些干细胞可以快速繁殖和扩散——凯的团队的研究有助于解释这一现象。他和匹兹堡大学的医学博士杰里米·n·里奇(Jeremy N. Rich)发现，癌症干细胞劫持了人体的生物钟机制，使它们能够更快地扩散，并抵抗化疗和放疗的影响。

有了这些知识，凯和他的合作者创造并测试了数以千计的分子，这些分子能够结合并潜在地中和癌症干细胞内的不规则生物钟蛋白质。他们使用了一些先进的技术，包括人工智能(AI)，来确定哪种分子最适合对抗胶质母细胞瘤。该团队的人工智能算法模拟了每个新分子如何与时钟蛋白结合，寻找完美的“锁与钥匙”匹配。他们确定了一个特别有前途的分子:SHP656。

下一步是测试SHP656对实际癌细胞的有效性。利用从患者身上收集的胶质母细胞瘤干细胞，研究人员发现，SHP656可以减少癌症干细胞的生长，但不会伤害人体的正常干细胞。

凯说:“我们发现这种分子在健康脑细胞和肿瘤细胞上的作用是不同的。”“这对我们如何开发靶向时钟蛋白的药物的理解是一个真正的飞跃。”

扩大治疗潜力  

同步性制药公司现在已经开始了这类新分子的第一阶段临床试验。到目前为止，这种分子在健康志愿者中似乎是安全的。他们希望在两到三年内开始对胶质母细胞瘤患者进行二期试验。

SHP656和其他靶向时钟蛋白的分子除了具有治疗胶质母细胞瘤的潜力外，还有望治疗其他类型的癌症。凯和他的同事也在研究它们在结直肠癌、肝癌和急性髓系白血病中的应用。

他说:“这项研究表明，当你把合适的合作类型聚集在一起时，学术研究人员可以成为癌症药物发现的领导者。”

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CRY2 isoform selectivity of a circadian clock modulator with antiglioblastoma efficacy