《Nature》阻止衰老——增强免疫细胞提高大脑废物的清除

　　当他们用一种促进巨噬细胞活性的蛋白质处理老年小鼠时，边缘巨噬细胞开始表现得更像年轻小鼠的巨噬细胞。此外，这种治疗改善了小鼠大脑的液体流动和废物清除。

　　

       

神经退行性疾病是影响大脑和神经系统功能的疾病，导致神经细胞结构或功能的进行性丧失。神经退行性疾病的一些例子包括阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。这些疾病会导致记忆、运动和整体大脑功能的问题，而且随着时间的推移，它们往往会变得更糟。       

在小鼠身上的发现为治疗阿尔茨海默氏症和其他与年龄有关的疾病提供了一种新的治疗方法。

许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病，其特征是大脑中存在有害蛋白质簇。尽管在通过清除这些有毒物质群来寻找治疗这些疾病的方法方面做出了重大努力，但进展有限。

位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种改善大脑废物清除的新方法，这可能会导致神经退行性疾病的治疗或预防。他们发现，大脑周围的免疫细胞在废物清除效率中起着重要作用，而这些免疫细胞在老年小鼠、人类和患有阿尔茨海默病的小鼠中都受到了损害。此外，他们发现用一种免疫刺激化合物治疗老年小鼠可以使这些免疫细胞恢复活力，并改善大脑中的废物清除。

研究结果最近发表在《Nature》杂志上，提出了一种阻止衰老对大脑影响的新方法。

资深作者Jonathan Kipnis博士说:“从神经元如何死亡的角度研究阿尔茨海默氏症已有多年，但还有其他细胞，如大脑外围的免疫细胞，也可能在阿尔茨海默氏症中发挥作用。我们似乎不太可能复活死亡或垂死的神经元，但位于大脑边缘的免疫细胞是治疗与年龄相关的脑部疾病的可行靶点。它们更容易获得，可以被下药或替换。在这项研究中，我们用一种可以激活衰老免疫细胞的分子治疗老年小鼠，它在改善大脑液体流动和废物清除方面起作用。这有望成为治疗神经退行性疾病的一种方法。”

Kipnis是神经免疫学领域的专家，该领域研究免疫系统如何在健康和疾病中影响大脑。2015年，他发现了一个血管网络，可以将液体、免疫细胞和小分子从大脑排入许多免疫系统细胞所在的淋巴结。去年，他和同事们证明，当与一种旨在改善大脑液体和碎片排出的治疗方法搭配使用时，一些处于研究阶段的阿尔茨海默氏症疗法在小鼠身上更有效。

在这项研究中，Kipnis和Antoine Drieu博士(博士后研究员和论文的主要作者)开始了解生活在大脑脉管系统和轻脑膜(紧邻大脑和脊髓的组织)中的免疫细胞所起的作用。他们称这些细胞为实质边界巨噬细胞，因为它们位于脑脊液和脑组织之间的界面。

通过对小鼠的研究，Kipnis、Drieu和同事们发现，这种巨噬细胞调节着动脉的运动，进而控制着流经大脑的液体的清洁流动。当这些巨噬细胞耗尽或受损时，碎片就会在大脑中堆积起来。

Drieu说:“脑脊液流动在许多神经退行性疾病中受损，如阿尔茨海默氏症、中风、帕金森症和多发性硬化症。如果我们可以通过促进这些巨噬细胞来恢复大脑中的液体流动，也许我们可以减缓这些疾病的进展。这是个梦，但谁知道呢?可能会有用。”

进一步的调查显示，阿尔茨海默病患者和患有阿尔茨海默病样疾病的小鼠的实质边界巨噬细胞发生了改变:免疫细胞消耗和处理废物的能力下降，不能有效地调节液体流动。

从大约50岁开始，作为正常衰老的一部分，人们开始经历脑液流量的下降。同样的事情也发生在年老的小鼠身上。Kipnis, Drieu和他的同事发现，在老年小鼠中，对废物清除和液体流动最重要的边界巨噬细胞很少。当他们用一种促进巨噬细胞活性的蛋白质处理老年小鼠时，边缘巨噬细胞开始表现得更像年轻小鼠的巨噬细胞。此外，这种治疗改善了小鼠大脑的液体流动和废物清除。

“总的来说，我们的研究结果表明，实质边界巨噬细胞可能在药理学上被靶向，以缓解与衰老和阿尔茨海默病相关的大脑清除缺陷，”Kipnis说，他也是神经学、神经科学和神经外科教授。“我正在和同事们讨论如何在老化的大脑中替换或恢复这些细胞，并作为阿尔茨海默病的治疗方法。我希望有一天我们能够通过这种方法减缓或延缓与年龄有关的脑部疾病的发展。”

参考:“Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid” by Antoine Drieu, Siling Du, Steffen E. Storck, Justin Rustenhoven, Zachary Papadopoulos, Taitea Dykstra, Fenghe Zhong, Kyungdeok Kim, Susan Blackburn, Tornike Mamuladze, Oscar Harari, Celeste M. Karch, Randall J. Bateman, Richard Perrin, Martin Farlow, Jasmeer Chhatwal, Dominantly Inherited Alzheimer Network, Song Hu, Gwendalyn J. Randolph, Igor Smirnov and Jonathan Kipnis, 9 November 2022, Nature.