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杏仁核细胞图谱揭示可卡因成瘾的治疗靶点
【字体: 大 中 小 】 时间:2023年10月08日 来源:AAAS
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加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用单细胞测序确定了一种有望治疗可卡因成瘾的新方法,并为成瘾的分子机制提供了新线索。
杏仁核(amygdala)是大脑深处的一个结构,在控制对药物的情绪反应方面起着至关重要的作用。近日,加州大学圣地亚哥分校和索尔克生物研究所的研究人员建立了一份独特的杏仁核单细胞图谱。
这项研究成果于2023年10月5日发表在《Nature Neuroscience》(自然-神经科学)杂志上,帮助研究人员确定了一种有望治疗可卡因成瘾的新方法。可卡因成瘾目前还没有获得批准的药物治疗方法,在分子水平上的了解也很少。
共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校精神病学副教授Francesca Telese博士表示:“有一些药物可以协助治疗其他成瘾,比如阿片类药物或尼古丁成瘾,但目前还没有安全有效的药物获批用于治疗可卡因成瘾。这些发现有助于解决这个问题,而且也有望指出我们目前还不了解的成瘾的共同分子机制。”
可卡因(cocaine)是一种广泛使用的非法药物,可卡因成瘾是一个重大的公共卫生问题,且过量吸食致死人数在不断上升。尽管可卡因成瘾会带来威胁,但并不是每个吸食可卡因的人都会上瘾。根据美国国家药物滥用研究所的数据,2021年估计有480万人吸食可卡因,但只有140万人患有可卡因使用障碍。
Telese博士谈到:“有些人只是为了好玩而吸食可卡因,从未上瘾,而另一些人在少量接触毒品后极易上瘾,甚至在戒断多年后仍可能复吸。我们的长期目标是了解为什么药物成瘾行为存在这些个体间差异。”
研究人员分析了大鼠的大脑样本,这些大鼠被允许在一段时间内自行吸食可卡因,之后又接受了四周的戒断治疗。“使用可卡因成瘾模型,让大鼠自己吸食可卡因,让我们能够观察到我们的分子发现和实际成瘾行为之间的联系,” Telese博士说。
之后,他们对大鼠的杏仁核组织开展了单细胞核RNA测序和ATAC测序,以便确定杏仁核中的单个细胞中表达了哪些基因。杏仁核是大脑中处理情绪的核心部分,在成瘾者身上非常活跃。
Telese博士补充说:“能够观察成瘾易感性不同的大鼠的单个杏仁核细胞是我们研究的一大优势,因为我们想了解杏仁核的特定细胞群如何促进成瘾的发展。”
为了理解测序实验产生的大量数据,Telese博士与生物信息学专家Graham McVicker博士密切合作。Graham McVicker博士是索尔克生物研究所的副教授、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学系的助理兼职教授,也是文章的共同通讯作者。
研究结果揭示了成瘾行为和参与能量代谢的基因之间存在关联。高成瘾指数组与低成瘾指数组之间的差异表达基因集中在各个细胞类型的能量代谢。成瘾指数高的大鼠表现出更多的复吸行为,且杏仁核中的GABA能传导也增加了。
“这告诉我们,能量代谢可能在杏仁核神经元的活动中起着关键的作用,而这种影响可能会导致类似成瘾的行为,” Telese博士说。“这是从一个全新的角度来思考可卡因成瘾的分子机制。”
除了确定影响可卡因成瘾行为的分子因素外,研究人员还在大鼠身上测试一种药物,这种药物通过抑制乙二醛酶1来逆转这些行为。乙二醛酶1可代谢乙二醛——一种由糖酵解产生的GABAA受体激动剂。
Telese表示:“事实上,我们能够将细胞水平上的发现与大鼠表现出的行为联系起来,甚至能够用药物来改变这些行为,这使我们距离理解大脑中驱动成瘾和复吸的复杂机制又近了一步。”
研究人员目前正在开展更大规模的研究,以确定他们观察到的影响有多少是基于大鼠原本存在的遗传因素,有多少是基于大量摄入可卡因后的反应。