David Liu课题组发文利用碱基编辑和化学蛋白质组学发现新的癌症药物靶点

　　结合精确的基因组工程和蛋白质活性分析，系统地研究了数千种癌症基因，斯克里普斯研究中心的科学家们能够确定有希望的癌症药物靶点。

　　

寻找阻止癌细胞生长的新方法就像大海捞针。肿瘤细胞依靠数千种蛋白质发挥作用，但只有少数蛋白质可以被药物精确靶向，从而安全有效地治疗癌症。现在，斯克里普斯研究所和哈佛大学和麻省理工学院的布罗德研究所的一个研究小组率先采用了一种新方法来研究最有可能影响多种癌症的新药靶点。

这项研究发表在2023年10月2日的《Nature Chemical Biology》杂志上，使用精确的基因编辑方法改变了13000多个可能的药物靶点，并观察哪些编辑影响了细胞生长。将这些数据与化学蛋白质组学信息相结合，指出了数百种可能的药物靶点，其中许多是过去从未研究过的。

“这种方法整合了两种创新方法，共同形成了提名新的癌症治疗方法的目标和药物发现策略，”通讯作者 Benjamin Cravatt博士说。“它提供了关于数千种不同蛋白质位点中哪些最有可能影响癌细胞生长的临床前信息。”

在过去的十年里，研究化学家和制药公司对一类通过与半胱氨酸永久结合而起作用的药物感到兴奋。半胱氨酸是构成人类所有蛋白质的20种氨基酸中的一种，它们以各种不同的组合形式存在。半胱氨酸独特的反应化学性质使它们成为简单而理想的药物靶点，但由于人类蛋白质中散布着成千上万的半胱氨酸，缩小药物靶点的范围是极其困难的。即使在几千种已被确定为对癌细胞生长至关重要的蛋白质中，仍有超过13000种半胱氨酸。

“我们需要一种方法来将名单缩小到对癌症相关蛋白质有重要功能影响的半胱氨酸，”斯克里普斯研究所的博士后研究助理、这篇新论文的第一作者Haoxin Li说。

作为一名研究生，Li在布罗德研究所工作，在Stuart Schreiber的指导下，利用人类基因变异为药物发现提供信息。受到这种方法的启发，Li想知道如何将精确的基因组工程技术和尖端的化学蛋白质组学工具结合起来，找到下一代的癌症治疗方法。当Li加入Cravatt在斯克里普斯研究所的实验室时，他与布罗德研究所的核心成员David Liu展开了合作，David Liu的实验室率先开发了碱基编辑(一种精确改变DNA碱基的方法)。然后，Li使用碱基编辑技术在癌细胞中产生靶向氨基酸变化。通过引入各种针对半胱氨酸的突变，他假设他可以更多地了解哪些半胱氨酸与癌细胞最相关。

在这篇新篇论文中，Li、Cravatt和同事们编辑了1750多个先前与癌细胞存活有关的基因上的13800个位点。在每种情况下，编辑的目标都是相应蛋白质上的半胱氨酸。然后，他们测试了携带这种突变的癌细胞的生长情况。此外，他们将他们的发现与这些半胱氨酸的“可药物性”的新数据结合起来。他们最终发现，大约160种可用于药物的半胱氨酸经过编辑后，会影响癌细胞的生长——这表明，与这些半胱氨酸结合的药物有可能治疗癌症。

影响最大的基因编辑是对癌症依赖蛋白TOE1的改变。虽然已知TOE1在修剪细胞RNA分子末端方面起着重要作用，但尚未将其作为癌症药物靶点进行研究。然而，研究小组表明，可以利用小分子来靶向癌细胞的“阿喀琉斯之踵”。

“我们已经发现了靶向TOE1的化合物，并表明它们可以通过一种很可能影响癌细胞生长的迷人机制阻止其正常活性，”Li说。

需要更多的研究来证明靶向TOE1的药物是否对人类患者有用，但是最初的结果表明，编辑半胱氨酸的方法在预测哪些半胱氨酸可以作为药物靶点方面是有效的。

研究人员现在计划继续研究他们在实验中发现的其他新目标。他们还说，下一代化学遗传方法目前正在开发中，用于研究癌症以外疾病的可药物半胱氨酸。