一项新研究揭示了BRCA1基因突变如何影响女性的癌症易感性

　　圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心梅斯癌症中心领导的一个研究小组揭开了BRCA1基因突变如何导致乳腺癌和卵巢癌易感性的谜团。

　　

在发现BRCA1基因突变与乳腺癌和卵巢癌易感性之间的联系30年后，圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心(UT Health SAN ANTONIO)的梅斯癌症中心(Mays cancer Center)领导的研究确定了这些突变导致女性癌症的大部分分子机制。

这一发现在10月4日发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的一篇研究文章中公布，据作者称，这一发现将帮助研究人员开发对抗乳腺癌和卵巢癌的药物，并帮助识别患这些癌症风险较高的女性。

虽然已经确定BRCA1(乳腺癌基因1)与一个重要的伴侣基因BARD1 (BRCA1相关环结构域1)一起起到预防癌症的作用，但它究竟是如何实现的一直是一个有争议的问题。BRCA1的一个重要功能，即E3连接酶活性，在1999年首次被报道出来，目前已经得到了特别的关注。

这种活性允许BRCA1通过用“泛素片段”标记这些蛋白质来调节参与DNA修复和其他生物过程的关键蛋白质，泛素片段指的是可以附着在我们活细胞内蛋白质上的微小分子标签。这些标签就像小旗子，表明这些蛋白质的不同行为。然而，在2011年，研究人员使用一种特殊设计的BRCA1基因变体(I26A)，该基因被认为缺乏E3连接酶活性，得出结论认为这种活性对于BRCA1预防癌症的能力不是必需的。这一结论与在患者中观察到的大量BRCA1突变实际上落在BRCA1的E3连接酶结构域的事实不一致。

文章一作Weixing Zhao博士说:“这项工作和许多使用相同突变体的后续研究已经影响了该领域及其研究十多年，发表了200多篇使用BRCA1-I26A突变体的论文。然而，证明突变体在生理环境中确实是‘连接酶死亡’的关键验证从未被报道过。”

因此，该团队着手生成高度纯化的全长BRCA1-BARD1及其几种已知的细胞底物，使他们能够建立强大的BRCA1-BARD1介导的体外泛素化反应。“从本质上讲，这不仅使我们最终能够将几十年来没有受到质疑的潜在假设进行测试，而且我们还筛选了一堆突变，找到了真正关闭E3连接酶活性的突变。”

使用这种方法，研究人员发现，在以前的研究中使用的突变体，被认为缺乏E3连接酶活性，实际上保留了很强的这种活性水平，挑战了长期以来认为BRCA1的这种活性不是抑制肿瘤形成所必需的。此外，通过发现一个真正无活性的突变体，他们重新研究了这种活性是否以及如何参与DNA修复和肿瘤抑制。

Zhao说:“对于这种特殊的不起作用的突变体，我们的实验清楚地表明，这种酶在DNA修复的几个阶段都是至关重要的。此外，我们发现BRCA1- bard1向组蛋白添加泛素的过程在修复DNA断裂中起着重要作用，进一步加强了我们关于BRCA1的E3连接酶活性的结论。”

Burma补充说:“我们的发现需要重新解释先前涉及BRCA1- i26a突变体的大量研究，并为我们提供了BRCA1肿瘤抑制作用的新视角。”