《Science》“保护蛋白”开启癌症治疗的未来

　　研究人员在蛋白质GBP1中发现了一种“保护机制”，可以调节其攻击受感染细胞中微生物的能力。这一发现探索了GBP1和PIM1之间的相互作用，并对弓形虫、衣原体、结核病和癌症等疾病的潜在治疗具有重要意义。这种控制机制类似于“锁和钥匙”系统，可以提供创新的治疗干预措施。

　　

研究人员已经确定了GBP1的“保护机制”，这是一种已知的针对感染细胞内微生物的蛋白质。这一突破性的发现可能为治疗弓形虫、衣原体、结核病甚至癌症等疾病的创新疗法铺平道路。

最近由伯明翰大学牵头并发表在《Science》杂志上的一项研究发现了控制攻击蛋白GPB1的锁和钥匙机制。GBP1在炎症期间被激活，有可能攻击细胞内的膜并破坏它们。

锁与钥匙机构

这项研究发现，GBP1的活性是通过磷酸化来控制的——在磷酸化过程中，一个磷酸基团被一种叫做蛋白激酶的酶添加到蛋白质上。靶向GBP1的激酶被称为PIM1，在炎症期间也会被激活。磷酸化的GBP1又与支架蛋白结合，使未感染的旁观者细胞免受不受控制的GBP1膜攻击和细胞死亡。

启示与未来研究

领导这项研究的伯明翰大学威康基金会高级研究员Eva-Maria Frickel博士解释说:“这一发现很重要，原因有几个。首先，控制GBP1的保护机制已知存在于植物生物学中，但在哺乳动物中较少。把它想象成一个锁和钥匙系统。GPB1想要出去攻击细胞膜，但PIM1是关键，这意味着GPB1被安全地锁在了外面。第二个原因是，这一发现可能有多种治疗应用。现在我们知道GBP1是如何控制的，我们可以探索随意打开和关闭该功能的方法，利用它来杀死病原体。”

Frickel博士和她的团队对刚地弓形虫进行了初步研究，这是一种在猫身上常见的单细胞寄生虫。虽然弓形虫感染在欧洲和西方国家不太可能导致严重疾病，但在南美国家，它可能导致反复出现的眼部感染和失明，对孕妇尤其危险。

研究人员发现，弓形虫阻断了细胞内的炎症信号，阻止了PIM1的产生，这意味着“锁和钥匙”系统消失了，释放出GBP1来攻击寄生虫。用抑制剂或通过操纵细胞基因组来“关闭”PIM1也会导致GPB1攻击弓形虫并清除受感染的细胞。

Frickel博士继续说道:“这种机制也适用于其他病原体，如衣原体、结核分枝杆菌和葡萄球菌，所有主要致病病原体对抗生素的耐药性都越来越强。通过控制防御机制，我们可以利用攻击蛋白来消灭体内的病原体。我们已经开始寻找这个机会，看看我们是否能够复制我们在弓形虫实验中看到的东西。我们也对如何使用它来杀死癌细胞感到非常兴奋。”

PIM1是癌细胞存活的关键分子，而GPB1则被癌症的炎症作用激活。研究人员认为，通过阻断PIM1和GPB1之间的相互作用，他们可以特异性地消除癌细胞。

Frickel博士说:“这对癌症治疗意义重大。我们认为这种保护机制在癌细胞中是活跃的，所以下一步是探索这个问题，看看我们是否可以阻断这种保护机制，选择性地消除癌细胞。市场上有一种抑制剂，我们用来破坏PIM1和GPB1的相互作用。所以，如果这有效，你可以用这种药物来解锁GPB1并攻击癌细胞。还有很长的路要走，但PIM1保护机制的发现可能是寻找治疗癌症和越来越耐抗生素病原体的新方法的重要的第一步。”

新发现的机制可以防止GPB1不加选择地攻击细胞膜，从而形成一种对细胞内病原体作用的破坏敏感的保护机制。这项新发现是Daniel Fisch发现的，他是Frickel实验室从事这项研究的前博士生。

Daniel Fisch博士说:“在过去的六年里，这是一个非常棒的项目，来自世界各地的许多研究小组都参与其中。如果没有我们在伦敦弗朗西斯克里克研究所、法国格勒诺布尔EMBL、瑞士苏黎世联邦理工学院和日本大阪大学的同事和朋友的帮助，这一切都不可能实现。”

参考文献:

PIM1 controls GBP1 activity to limit self-damage and to guard against pathogen infection” by Daniel Fisch, Moritz M. Pfleiderer, Eleni Anastasakou, Gillian M. Mackie, Fabian Wendt, Xiangyang Liu, Barbara Clough, Samuel Lara-Reyna, Vesela Encheva, Ambrosius P. Snijders, Hironori Bando, Masahiro Yamamoto, Andrew D. Beggs, Jason Mercer, Avinash R. Shenoy, Bernd Wollscheid, Kendle M. Maslowski, Wojtek P. Galej and Eva-Maria Frickel, 6 October 2023,Science.