Nature Metabolism填补研究空白：线粒体蛋白乙酰化如何改变其生化特性

　　研究人员揭示了一种调节线粒体功能的新机制。这些发现揭示了赖氨酸乙酰转移酶MOF的酶活性通过线粒体电子传递链组分COX17的乙酰化在维持线粒体完整性和功能方面发挥的关键作用。缺乏mof介导的COX17乙酰化的细胞表现出明显的线粒体缺陷和产生能量的能力受损。强调这些发现的临床相关性，研究小组还表明，由MOF突变引起的发育障碍的人类患者的细胞也表现出呼吸缺陷，可以通过诸如乙酰化模拟COX17或线粒体靶向MOF等干预措施来改善。

　　

细胞代谢的复杂控制依赖于细胞核和线粒体之间协调和谐的相互作用。一方面，线粒体是产生必需代谢物的枢纽，它除了满足细胞的能量需求外，还作为构建细胞核中遗传和表观遗传景观的基石。另一方面，大多数线粒体代谢酶是由核基因组编码的，这使得这两个细胞器的功能高度相互依赖。在这两个区室之间穿梭的分子有助于细胞器间的通讯。组蛋白乙酰转移酶(MOF)是一种酶，也是一种经典的表观遗传调节剂，它就徘徊在这两个世界之间。

来自马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的一组研究人员与来自弗赖堡大学和波恩大学的科学家合作，揭示了MOF对细胞核外隔室细胞生理学和功能的关键影响。这项研究发表在《自然代谢》杂志上，揭示了MOF通过蛋白质乙酰化过程在维持线粒体完整性方面的关键作用。这些发现揭示了负责调节线粒体蛋白乙酰化的特定机制，并加深了对细胞如何微调其代谢输出的理解。

MOF作为表观遗传学和代谢学之间的分子桥梁

“MOF是一种高度保守的蛋白质。我们在果蝇、小鼠和人类身上都发现了它。与其他分子一起，它形成一种复合物，使组蛋白乙酰化，从而促进转录激活。在细胞核中，我们的DNA被这些组蛋白包裹，形成染色质。MOF的活性将乙酰基团附着在组蛋白上，放松细胞核中染色质的压实，使基因可读，”Asifa Akhtar解释说。

在之前的研究中，Asifa Akhtar的实验室能够在线粒体中检测到MOF和它的几个蛋白质伙伴。然而，MOF酶活性对线粒体功能和细胞代谢的确切影响尚不清楚。该研究的第一作者Sukanya Guhathakurta说:“MOF定位于细胞核外的观察激发了我们进一步的兴趣，探索这种乙酰转移酶对线粒体蛋白质的作用，并将蛋白质乙酰化作为线粒体中更广泛的现象进行研究。”

除组蛋白外的蛋白质乙酰化

现在，Asifa Akhtar的团队与Thomas Becker(波恩大学)和Nikolaus Pfanner(弗莱堡大学和CIBSS)的团队合作，发现MOF在调节线粒体生理和功能方面发挥了关键作用。Guhathakurta说:“在我们对小鼠的研究中，我们发现了一组独特的线粒体蛋白，当MOF及其相关复合物成员丧失时，它们会发生乙酰化状态的变化，导致线粒体缺陷的级联反应，包括断裂和嵴密度降低，以及氧化磷酸化受损。”线粒体是细胞的“发电站”。它们的功能对细胞能量产生和许多生理过程至关重要。线粒体生理和功能失调与癌症、心力衰竭和神经退行性疾病等多种疾病有关。

关于线粒体蛋白乙酰化如何改变其生化特性和功能后果，我们知之甚少。Freiburg团队表明，COX17是mof介导的乙酰化的重要靶标。COX17帮助将线粒体能量生产过程的关键部分组合在一起，称为复合体IV。该复合体对于通过细胞氧化磷酸化产生能量至关重要。“我们发现，COX17的乙酰化刺激了它的功能，强调了蛋白质乙酰化在调节氧化磷酸化中的重要性，而乙酰化的丧失则会损害它，证明了线粒体蛋白乙酰化带来的前所未有的功能增强。”Asifa Akhtar说:“这代表了我们对MOF等表观遗传调节因子如何影响细胞代谢的理解的重大飞跃。”

MOF突变的患者表现出线粒体缺陷

这一发现的意义是深远的，表明线粒体中蛋白质乙酰化的平衡可能是保护细胞免受代谢灾难的关键因素。这种新颖的见解挑战了关于表观遗传因素的作用及其对细胞功能的影响的传统思维。然而，这项研究不仅加深了我们对线粒体生物学的理解。它还揭示了在发育障碍中驱动病理的分子途径，这可能有助于为未来潜在的治疗干预铺平道路。研究小组将他们在小鼠身上的发现扩展到携带MOF基因编码序列突变的人类患者身上。患者患有整体发育迟缓、智力残疾、癫痫和其他发育异常。Sukanya Guhathakurta说:“我们非常兴奋地看到，我们能够用乙酰化模拟的COX17或MOF的线粒体池部分地逆转患者来源的成纤维细胞的呼吸缺陷。”

弗莱堡的研究人员相信，这些发现可能会吸引医学研究人员的兴趣。众所周知，线粒体功能障碍与一类疾病有关，这项研究揭示了线粒体功能障碍与发育障碍之间的潜在重要联系。