Nature Cancer：癌细胞如何寻找替代燃料来源，避免饥饿并保持生长

　　《自然癌症》杂志上的一项研究发现，一种新的治疗组合通过阻止癌细胞清除燃料来安全地降低小鼠胰腺癌的生长。

　　

一项新的研究发现，一种新的治疗组合通过阻止癌细胞清除燃料来安全地减少小鼠胰腺癌的生长。

由纽约大学格罗斯曼医学院、放射肿瘤学部门和珀尔马特癌症中心的研究人员领导，这项工作建立在纽约大学朗格尼分校先前发现的基础上，该发现揭示了胰腺癌细胞如何寻找替代燃料来源，以避免饥饿并保持生长。通常由血流、氧气、血糖和其他资源供应的胰腺肿瘤变得稀缺，因为快速生长的胰腺肿瘤密度的增加切断了它们自身的血液供应。在这种环境下，转换燃料的能力导致了胰腺癌的致命性。

这项新研究发表在10月9日的《自然癌症》(Nature Cancer)杂志网络版上，涉及一种旨在防止胰腺导管腺癌(PDAC)细胞发生这种转变的药物。PDAC细胞利用谷氨酰胺酶将氨基酸谷氨酸转化为谷氨酰胺，这种形式的谷氨酰胺可以作为燃料燃烧，以维持肿瘤的快速生长。然而，阻断谷氨酰胺酶的药物已被证明会导致癌细胞转向其他清除途径。

出于这个原因，该领域接下来研究了DRP-104这样的实验性治疗方法，DRP-104是由德拉肯制药公司设计的，这是一种新的“前药”形式的化合物6-重氮-5-氧- l -去甲亮氨酸(DON)，在肿瘤内优先激活，以克服DON的毒性问题。DON被设计成通过模仿谷氨酰胺来饿死癌细胞，与谷氨酰胺酶阻滞剂不同，它广泛抑制所有使用谷氨酰胺的代谢途径。目前，在针对非小细胞肺癌的临床试验中，DRP-104不能作为燃料燃烧，而是与谷氨酰胺附着在相同的酶上。

在目前的研究中，DRP-104单独治疗可降低胰腺癌小鼠模型中PDAC的生长。重要的是，目前的研究小组还发现，被DRP-104推入代谢危机的PDAC细胞通过一种称为细胞外信号调节激酶或ERK的蛋白质增加信号传导，以弥补其谷氨酰胺代谢的损失。当研究小组将DRP-104与现有阻断ERK信号通路的药物曲美替尼联合使用时，与单独使用DRP-104治疗相比，它进一步提高了胰腺癌小鼠模型的生存率。

“尽管在了解癌细胞如何转换燃料来源方面取得了十年的进展，但我们还没有有效地将其转化为临床相关的治疗方法，”研究作者Alec Kimmelman说。

谷氨酰胺类似物对代谢途径的广泛拮抗作用可能为这些高抗性肿瘤细胞提供另一种攻击模式。事实上，这些药物已经在临床试验中进行了测试，这使我们希望，如果这种方法在临床试验中被证明是有效的，我们最终可能会看到患者的预后得到改善。”

下一步，研究小组将寻求了解谷氨酰胺拮抗剂如何影响胰腺癌中其他适应性营养清除机制，以及这些机制是否也可以作为靶点。Kimmelman补充说，这种方法的成功将取决于对改善的治疗效果和对正常组织的潜在影响的毒性的仔细平衡。

本研究的资金来自珀尔马特癌症中心资助项目P30CA016087和国家癌症研究所资助项目P01A1080192, P01CA117969, R35CA232124, P30CA016087-38, 1R01CA251726-01A1;以及来自Lustgarten基金会、Stand Up to Cancer和Howard Hughes Medical Gilliam Fellowships的资助。