《Nature Medicine》一滴血预测免疫治疗反应

　　液体活组织检查是一种血液检查，可以连续测量循环肿瘤DNA(死亡的癌细胞释放到血液中的无细胞DNA)。根据美国和加拿大的一项二期临床试验，当用于接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者时，它们可能会识别出可以从额外药物治疗中获益的患者。该试验由约翰霍普金斯金梅尔癌症中心及其彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所、BC癌症和加拿大癌症试验小组(CCTG)的研究人员领导。

　　

液体活组织检查是一种血液检查，可以连续测量循环肿瘤DNA(死亡的癌细胞释放到血液中的无细胞DNA)。根据美国和加拿大的一项二期临床试验，当用于接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者时，它们可能会识别出可以从额外药物治疗中获益的患者。该试验由约翰霍普金斯金梅尔癌症中心及其彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所、BC癌症和加拿大癌症试验小组(CCTG)的研究人员领导。

该研究结果发表在10月9日的《Nature Medicine》杂志上，表明ctDNA分析可以作为免疫治疗反应的早期标记，并可能有助于指导治疗。

免疫疗法是利用免疫系统对抗癌症的药物。尽管它们在提高生存率方面取得了成功，但它们对成像的标准使用提出了挑战，以确定治疗反应，因为成像的变化可能并不总是反映免疫治疗的效果。液体活检可能有助于确定哪些患者从现有的免疫疗法中受益，并可能成为测试这些疗法的临床试验的新终点。虽然最初的报告很有希望，但如何最好地使用这些方法尚未通过临床试验确定。

BR.36临床试验(NCT04093167)旨在确定ctDNA作为免疫治疗反应的早期测量的作用，首先，定义ctDNA反应，其时间以及它与成像测试的金标准的比较，然后通过使用ctDNA反应来指导晚期非小细胞肺癌患者的治疗。

BR.36试验的第一阶段发现，通过使用下一代测序(一种可以快速测序数百万个基因靶标的先进技术)对ctDNA进行串行测试，免疫治疗反应可以在治疗开始后平均8周内被早期检测到。ctDNA反应(血液中不再检测到ctDNA)通过成像反映肿瘤缩小，然而，也有明显的例外，表明ctDNA反应可能更准确地捕获生存，特别是对于成像时疾病稳定的患者。

与没有ctDNA反应的患者相比，ctDNA反应的患者有更长的无进展生存期(疾病不恶化的时间)，分别为2.6个月和5.03个月的差异。此外，ctDNA应答的患者总生存期较长，在分析时未达到中位生存期。

“实现实时、微创分子分析以了解患者对癌症治疗的反应并指导临床决策的临床需求尚未得到满足，”该研究的主要作者Valsamo“Elsa”Anagnostou说，他是医学博士，约翰霍普金斯大学胸部肿瘤学生物库主任，精确肿瘤学分析负责人，约翰霍普金斯大学分子肿瘤委员会联合负责人，肺癌精确医学卓越中心联合主任。“我们的研究表明，ctDNA反应与成像上看到的肿瘤大小相关，这是监测癌症治疗反应的金标准，似乎与生存有更好的相关性。这表明ctDNA可以作为一种策略来识别疾病进展高风险的患者，这些患者可以从治疗方案的转变中受益。”

研究人员假设液体活检可以快速准确地预测患者的预后。在BR.36研究的第一阶段，研究人员在2020年5月至2022年9月期间在美国和加拿大的六个医疗中心招募了50名晚期或转移性非小细胞肺癌患者。几乎所有的患者都是吸烟者，92%的患者之前没有接受过治疗。这个群体中82%是白人，52%是女性，56%是65岁以上的老人。目的是确定ctDNA分子反应的最佳时间点，并观察分子反应与实体肿瘤反应评估标准(RECIST)的相关性，RECIST是通过监测肿瘤大小变化来测量癌症治疗反应的标准。

患者在标准护理的基础上接受免疫治疗药物派姆单抗，每三周输注200mg或2mg /kg。在前三个周期后，研究人员可以切换到每六周输注400mg或4mg /kg。患者一直在试验中，直到他们接受了24个月的治疗，有不可接受的药物毒性，或影像学检查显示疾病进展。

研究者每6周进行一次RECIST反应评估，直到第12周，之后间隔更长的时间。他们还在治疗前的第一个周期的第一天(基线)、第二个周期的第一天(治疗三周)和第三个周期的第一天(治疗六周)采集了患者的血液样本。这些用于在这些时间点进行ctDNA反应评估，并将分子反应定义为派姆单抗治疗第三个周期第一天的ctDNA清除。分子反应分析使用个人基因组诊断(PGDx) elio液体活检平台进行评估，“这代表了一个令人兴奋的机会，可以定制免疫疗法，以增强对治疗期间肿瘤反应和进展模式的解释，”Mark Sausen博士说，他是Labcorp公司PGDx的执行董事和技术创新主管。

Anagnostou说:“ctDNA反应对了解稳定疾病的成像复杂性特别有帮助，这代表了相当一部分患者的成像不能及时准确地检测治疗反应的程度。”在BR.36试验第一阶段的结果实施后，研究人员开始了第二阶段的试验，他们将根据两个周期的派姆单抗治疗后的ctDNA反应，评估肺癌患者定制治疗的潜在临床益处。ctDNA应答将用于识别疾病进展高风险的肺癌患者，这些患者随后将被随机分配到派姆单抗和化疗强化治疗组与继续派姆单抗治疗组。“癌症研究所(CRI)很高兴投资于这项临床试验的第二阶段，”CRI Anna-Maria Kellen临床加速器的常务董事Jay Campbell说。“这是一项注册研究，这意味着如果研究满足其主要终点，BR.36研究中使用的ctDNA检测方法可以被批准。这可能导致液体活检的分子评估成为评估一线非小细胞肺癌患者是否对癌症免疫疗法有反应的标准手段，与传统的放射学评估反应相比。”

Janet Dancey医学博士是加拿大癌症试验小组的主任，她说:“ctDNA有潜力提高我们为患者提供最佳治疗方案的能力。在确定治疗方案的改变或为患者提供继续当前治疗的保证方面，它可能比传统影像学更好。我们的初步研究显示了有希望的结果，我们将进行更大规模的试验，以清楚地显示ctDNA监测是否提供了基于治疗建议的有用信息。”