合成分子“运送”被囊性纤维化阻断的清粘离子

　　人工合成的阴离子粘合剂有一天可以帮助治疗慢性肺病。

　　

这种慢性疾病是由一个有缺陷的蛋白质通道引起的，该通道阻止氯离子离开细胞，从而产生清除黏液所必需的水分条件。研究人员的合成分子通过与离子结合并携带它们穿过细胞膜，提供了某种迂回的途径。

根据10月9日发表在《Nature Chemistry》上的一项研究，这种结合使囊性纤维化细胞中对粘液清除至关重要的液体层增加了50%。这项工作得到了美国国家科学基金会的支持。

“我们发现这些分子可以作为一种有效的渡轮，在细胞中运输氯化物，从而恢复气道表面液体的水平，或ASL，基本上是正常细胞的水平，”该研究的主要作者，布法罗大学文理学院化学系杰出教授Bing Gong博士说。“有一天，它们可能会被用于治疗囊性纤维化，这是一种非常痛苦和令人不快的疾病。”

对于近4万名患有囊性纤维性纤维化的美国人来说，无法清除粘液使呼吸困难，感染风险很高。它是美国最常见的致命遗传疾病之一。

“当科学发现可以应用于有可能改善治疗方案有限的囊性纤维化等复杂疾病患者的健康和福祉的方式时，这是令人兴奋的，”UB博士研究生，现在是霍夫斯特拉大学化学助理教授Daniel Miller说。

帮助氯离子逃离细胞

在健康的肺中，氯离子通过被称为囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)的管状蛋白质通道离开细胞。一旦出了细胞，氯离子就会吸引水分，帮助细小的毛发状纤毛清除呼吸道中的粘液。

在囊性纤维中，CFTR通道不是有缺陷就是不存在。如果没有氯离子吸引水分，粘液就会变硬，纤毛就无法清除粘液。

Gong实验室之前开发了一种合成粘合剂，用于带正电的离子，称为阳离子，但氯是带负电的离子，或阴离子。

Gong说:“合成阴离子结合更具挑战性，因为阴离子可以是各种形状——球形、八面体、甚至四面体。可以说，很难为她们量身定做衣服。”

解决方案是大环，一种含有12个或更多原子的分子环。Gong团队的无毒大环的特点是一个星形的刚性骨架，可以选择性地将阴离子锁定在其结合腔的位置。

由Zurek和Miller进行的计算化学被用来说明大环及其阴离子在分子尺度上的结合。模型证实了大环的结构和其结合活性的正电荷。

Miller说:“我们的计算能够更深入地了解相对于氯化物的大环的方向和定位。”

研究人员发现，大周期不仅是有效的粘合剂——它们本质上是保镖。

Gong说:“细胞膜的内部是疏水的——它不喜欢带正电或负电的离子——但我们的大循环实际上给阴离子提供了一个疏水的屏障，这样它们就可以到达细胞膜的另一边。”

当大周期应用于囊性纤维化患者气道组织时，ASL明显增厚。事实上，用大周期处理的细胞的ASL比对照囊性纤维细胞高50%。

宏观周期确实有一些局限性。它们的固定大小的结合腔阻止它们与小或非常大的阴离子结合。此外，由于需要高稀释条件，目前只能生产少量。实验室现在将尝试调整腔的大小，并扩大生产规模。

预期寿命在上升

就在几十年前，大多数囊性纤维化患者在成年早期就去世了。然而，现在的预期寿命约为56岁，许多患有这种疾病的人都能活到最后，这在一定程度上要归功于治疗的进步。

其中包括一种叫做Trikafta的药物，它可以帮助CFTR通道像它应该的那样排出离子。然而，这种药物价格昂贵，在某些国家甚至没有上市。

Gong说:“开发新的治疗囊性纤维化的方法仍然是一项至关重要的努力。我们对阴离子和阳离子结合的研究不仅可以应用于囊性纤维化，还可以应用于由缺陷离子通道引起的许多其他通道疾病。”

Ruikai Cao, Robert B. Rossdeutcher, Yulong Zhong, Yi Shen, Daniel P. Miller, Thomas A. Sobiech, Xiangxiang Wu, Laura Sánchez Buitrago, Karishma Ramcharan, Mark I. Gutay, Miriam Frankenthal Figueira, Pia Luthra, Eva Zurek, Thomas Szyperski, Brian Button, Zhifeng Shao, Bing Gong. Aromatic pentaamide macrocycles bind anions with high affinity for transport across biomembranes. Nature Chemistry, 2023