一项新的研究发现，缺乏自闭症相关基因DYRK1A拷贝的小鼠具有社交困难和海马体抑制信号缺陷的特征。研究还表明，激活大脑这一区域的抑制性神经元可以提高动物的社交技能。
这些发现揭示了与DRYK1A基因突变相关的一些困难的神经回路，这些困难与智力残疾、比平均水平小的头、癫痫和自闭症有关。
波士顿麻省总医院再生医学中心精神病学副教授、首席研究员Amar Sahay说，先前的研究表明，DYRK1A的突变会影响社会认知，但其潜在的回路机制尚不清楚。
Sahay的研究结果表明，针对DYRK1A基因下游的分子和电路可以逆转与DYRK1A相关的社会困难，甚至在成年期也是如此。Sahay说:“我认为我们永远无法恢复典型发展的弧线。因此，确定在晚年进行干预的机会，为新的治疗干预提供了巨大的希望。”
康奈尔大学(Cornell University)神经生物学和行为学助理教授Azahara Oliva说，这项研究的优点是从不同的角度解决社会认同问题。Oliva没有参与这项研究。她说，研究人员“不仅缩小了在大脑中寻找的范围，而且还缩小了寻找的对象——他们甚至建议如何在病理状态下恢复[社会认知]。”
Sahay和他的同事在2018年和2022年报告说，学习过程改变了海马体的三个相邻部分——CA2、CA3和齿状回的抑制回路。作为对经验的反应，齿状回中的颗粒细胞增加了与小蛋白神经元(一种抑制性神经元)的突触数量。反过来，这些神经元增加了它们与下游兴奋性神经元CA2和CA3的抑制性接触。
“结果是，在对经验的反应中，CA2和CA3细胞的前馈抑制有所增加，”Sahay说。他说，这种抑制对于神经元群体或“整体”的同时放电以及与学习和记忆有关的大脑振荡的产生至关重要。
根据这项新研究，当小鼠暴露于不熟悉的小鼠时，CA2和CA3中的兴奋性神经元也会发生“前馈”抑制。在科学家仅在成年小鼠的颗粒细胞中删除DYRK1A后，这种抑制作用减弱。与对照组不同的是，这些鼠不喜欢在空杯子上与新鼠互动，这表明它们在社会认知的早期阶段存在困难——通常被称为社交能力。全身缺乏DYRK1A拷贝的小鼠也出现了类似的电路改变和社交困难。
进一步的实验暗示了一种叫做ABLIM3的蛋白质，它只在颗粒细胞的轴突中表达。ABLIM3水平对经验的反应通常会降低，从而实现前馈抑制，但在DYRK1A小鼠中却没有这样做。
抑制DYRK1A小鼠颗粒细胞中的ABLIM3可恢复前馈抑制，缓解动物的社会识别困难。
DYRK1A可能“下调或使ABLIM3失活，这导致前馈抑制的增加，”Sahay说。
研究人员发现，激活DYRK1A小鼠体内的小白蛋白神经元也能提高动物的社会识别能力。研究结果发表在10月4日的《Neuron》杂志上。
这一发现支持了一种假设，即大脑中抑制性和兴奋性信号之间的不平衡可能是某些自闭症特征的基础。“长期以来，人们一直在思考自闭症的兴奋/抑制平衡问题，”加州大学旧金山分校精神病学和行为科学副教授Vikaas Sohal说，他没有参与这项研究。“这里的新发现是看到兴奋性细胞类型(DRYK1A的缺失)最终如何影响下游一两个突触的抑制。”
Sohal说，表明社交困难可以在成年后逆转是很重要的，通过靶向ABLIM3或小白蛋白神经元来做到这一点，表明研究人员应该更详细地研究DYRK1A在下游分子和神经元回路功能中缺失的后果。
耶鲁大学神经科学副教授Jessica Cardin说，在DYRK1A的下游分子中，ABLIM3脱颖而出，这项研究提出了关于它在海马颗粒细胞中的作用的有趣问题。ABLIM3结合肌动蛋白——一种必需的细胞骨架蛋白，而神经元细胞骨架的改变与自闭症有关。卡丹说，这些发现“表明存在一些与前馈抑制有关的结构重组的潜力。尽管这项研究为潜在的治疗目标提供了一个窗口，但在进入临床之前，研究人员应该调查DYRK1A突变是否在大脑的不同区域有类似的影响。“可能还有其他谜团有待进一步研究。”
