Cell Rep：创建了重现人类突变和人类疾病的小鼠模型

　　圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的研究人员在20年前开始的研究基础上，在小鼠身上重现了一种影响全世界儿童的瘫痪状态。然后，研究小组通过激活ntnap1基因的正常拷贝，挽救了啮齿动物的运动协调能力。这项研究为未来对受cntnap1基因突变影响的儿童进行基因治疗奠定了基础。

　　

这50个家庭来自荷兰、英国、美国和中国。每个家庭都有一个孩子因为一个叫做接触蛋白相关蛋白1 (Cntnap1)的基因突变而瘫痪。

孩子们被锁在身体里，动弹不得。这些家庭给他们喂食，给他们换尿布，还有人全天候监视他们。

在数千英里之外的南德克萨斯州，圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的Manzoor Bhat博士和他的团队正在为这些严重受影响的儿童提供基因治疗的发现。科学杂志《细胞报告》于10月19日发表了这一发现。该研究的共同作者是Cheng Chang, Lacey Sell和Qian Shi博士。

“我们从这些家庭获得了遗传信息，并创建了重现人类突变和人类疾病的小鼠模型。我们的小鼠发展出了和儿童一样的表型或弱点，”健康科学中心Joe R. and Teresa Lozano Long医学院负责研究的副院长Bhat说。

Bhat是Zachry基金会神经科学特聘教授，也是Long医学院细胞和综合生理学系教授。他是神经胶质生物学研究领域的领军人物，该项目始于2001年在他的实验室发现小鼠Cntnap1基因。

一种救援方式

转基因动物是将外源基因插入其基因组的动物。Bhat实验室开发了转基因小鼠，这些小鼠既有Cntnap1基因的正常拷贝，也有反映在儿童身上观察到的突变的突变拷贝。

“我们可以控制正常基因何时被激活，事实证明，我们可以使用正常基因将小鼠从神经缺陷中拯救出来。”

在一系列实验中，研究人员分别在婴儿出生时、出生5天后、出生2周后、出生1个月后和出生3个月后开启正常基因。研究小组越早打开它，小鼠恢复得越快，救援也越彻底。

“我们等得越久，小鼠的情况就越糟，这是因为Cntnap1基因产生一种驱动神经冲动传导的蛋白质。如果我们等一两个月，那么神经功能已经很弱了，肌肉变得虚弱，小鼠无法保持运动协调。”

小鼠被放在一根横梁上，以测量它们的运动。在正常的基因拷贝被激活后，随着时间的推移，老鼠开始轻松地通过光束。这是因为正常基因正在产生改善神经信号传导的蛋白质。

基因治疗之路

研究的下一阶段是将制造Cntnap1蛋白的病毒注射到Cntnap1突变小鼠体内。如果临床前研究给出了良好的迹象，那么下一步将是对儿童进行基因治疗。

Bhat说:“我们创建的小鼠模型是这种疾病的第一个小鼠模型，也是对这种疾病的第一次拯救。”“我们现在正在为未来的基因治疗做准备。”

德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心为这些小鼠和植入老鼠体内的基因申请了专利。Bhat实验室正在与外部公司合作，其中包括一家设计用于基因治疗的病毒的公司。